Маф благоустройство: Благоустройство — Компания Комплекс Маф

Содержание

Благоустройство, дороги, малые архитектурные формы

Благоустройство территории – это совокупность мероприятий, которые призваны сформировать на участке комфортную и привлекательную среду для деятельности человека. Благоустройство включает в себя работы по преобразованию участка с целью улучшения его функциональности, экологического состояния и внешнего вида. Создание общей композиции на осваиваемом участке территории осуществляется с использованием мероприятий по

благоустройству и озеленению.
Дорога — это обустроенная или приспособленная и используемая для движения транспортных средств полоса земли либо поверхность искусственного сооружения.

Элементами дороги считаются:

— Проезжая часть. Она используется безрельсовыми транспортными средствами.

— Тротуар. Используется пешеходами.

— Трамвайные пути. Это часть дороги, но к проезжей части она не относится.

— Обочины. Присоединенный участок земли непосредственно к проезжей части, используется для стоянки, остановки — или движения транспортных средств в зависимости от знаков, установленных на месте.

— Разделительные полосы. Они разграничивают смежные проезжие части разметкой или

конструкцией (например, газоном).
Малые архитектурные формы — это сооружения, предназначенные для архитектурно-планировочной организации объектов ландшафтной архитектуры, создания комфортного отдыха посетителей, ландшафтно-эстетического обогащения территории в целом. 

СПРАВКА

Основными направлениями в городском благоустройстве являются:

— Развитие территории, включающее в себя строительство различных объектов муниципального образования.

— Непосредственно эксплуатация, которая включает в себя ремонт и содержание этих объектов.

Этапы благоустройства территории:

— Исследование особенностей земельного участка.

— Изучение рельефа, грунта.

— Составление проекта.

— Работы с рельефом местности, засыпка ям, устройство дренажа и коммуникаций, рытье водоемов, зонирование территории.

— Прокладка сети дорог и тропинок, мощение, освещение территории, улучшение плодородия почвы.

— Работы по озеленению.

— Установка скамеек, скульптур, беседок и других малых архитектурных форм.

Категории автомобильных дорог в разных странах мира имеют разнообразные критерии оценки, однако, немного обобщив их, можно составить примерно такой перечень:

— путепроводы европейского значения;

— маршруты федерального значения;

— дороги, соединяющие административные центры;

 — федеральные и региональные автодороги, подъезды к крупнейшим транспортным узлам — аэропортам, морским и речным портам;

— региональные дороги;

— прочие дороги местного подчинения.

Существует также еще несколько критериев, по которым можно классифицировать дороги разного назначения: по ширине покрытия и количеству полос движения; по принципу и

способу пересечения с автодорогами разных видов;
 Малые архитектурные формы подразделяются на следующие типы (категории):

— декоративные — скульптуры, фонтаны, вазы, декоративные водоемы, декоративные стенки, трельяжи и решетки, альпийские горки или рокарии и др. ;
— утилитарного характера —торговые киоски, скамейки, ограды и ограждения, указатели, знаки;

Малые архитектурные формы утилитарного характера, в свою очередь, подразделяются на следующие типы:

— организующие рельеф и оформляющие отдельные участки территории — открытые лестницы, пандусы, откосы;
— устройства для размещения растений — цветочницы, трельяжи;
— искусственные водные устройства — бассейны, пруды, каскады, водопады, питьевые фонтанчики, водные карусели и др.;
— ограждающие — ограды, стенки, парапеты;
— устройства для отдыха — пляжи, оборудованные площадки, павильоны, садово-парковая мебель;
— устройства для торговых и коммунальных услуг — киоски, палатки, ларьки, оборудование детских и хозяйственных площадок и др.

Творческий лидер:  Данекин Юрий

УСТРОЙСТВО МАЛЫХ АРХИТЕКТУРНЫХ ФОРМ

 

Одной из основных услуг, оказываемых нашей компанией в рамках комплексного благоустройства территории, является создание архитектурных форм.

 
Эти конструкции помогают значительно облагородить ландшафт во дворе, в саду или на приусадебном участке. Среди устанавливаемых нами малых архитектурных форм различные беседки, арки, мостики, переходы. 
Их наличие обеспечивает комфорт на территории около дома или коттеджа, подчёркивает её эстетику в любое время года.

Основные этапы работ

Наши специалисты разработают эскизный план используемого для установки архитектурных форм пространства, проведут благоустройство этой территории, произведут монтаж беседок и других конструкций, дополнят приусадебный участок или двор декоративными элементами. При этом существующей растительности и ранее смонтированным архитектурным компонентам не наносится никакого вреда. 

Установка архитектурных сооружений малых форм производится, исходя из текущего стиля пространств, либо, при выполнении работ по благоустройству «под ключ», мы составляем собственный дизайн-проект с расстановкой малых архитектурных форм и исходим из него. Основными критериями при этом являются для нас площадь территории, её назначение, пожелания заказчика по расстановке архитектурных форм и требуемые сроки выполнения работ по благоустройству.

Исходим из конкретных пожеланий заказчика

В зависимости от требований заказчика мы готовы произвести благоустройство по типовому плану и выполнить установку архитектурных форм по стандартным размерам. 

Однако в случае необходимости мы с сохранением высокого качества работ и сжатых сроков выполнения монтируем малые архитектурные сооружения по индивидуальным заказам, тщательно вымеряя все габаритные и конструктивные размеры и составляя соответствующий дизайн-проект пространства.
Установленные архитектурные формы соответствуют всем современным стандартам по качеству, безопасности, эргономическим свойствам, эстетике. 
После завершения работ специалисты нашей компании проверяют работоспособность установленных ими малых архитектурных форм, их органичное размещение в соответствии с эскизным планом и дизайн-проектом. 
При необходимости они ответят на все интересующие подробности.
Так же мы проведем озеленение територии и систему астоматического полива. При желании заказчика проведем работы по мощению гранитной брусчатки или плитки.

Если вы хотите установить около своего дома или коттеджа малые архитектурные формы в виде уютной беседки или изящным мостиком, рекомендуем обратиться в нашу компанию. Созданные и установленные нами архитектурные конструкции приятно поразят вас эстетичностью, функциональностью и доступной стоимостью.

Малые архитектурные формы

Наши дома, наши дворы, наши игровые площадки — группа компаний «POSTAVKAEKB.RU» вкладывает в эти слова глубокий смысл, в основе которого, лежат вечные ценности: семья, добро, любовь.

Самой лучшей наградой для нас является прекрасное настрое жителей многоквартирных домов, которое с утра заряжаются позитивными эмоциями занимаясь на игровых и спортивных площадках. Ведь свежий воздух, красиво декорированная территория, оригинально оформленные клумбы – это всё превращает жизнь человека в праздник, принося здоровье и счастье. Благодаря столикам и скамейкам, уютным верандам дворы становятся намного приятней и привлекательней.

Группа компаний «POSTAVKAEKB.RU» предлагает широчайший ассортимент необычных беседок, теневых навесов , ажурных ограждений, детский скамеек, благодаря которым, каждый двор приобретет свой индивидуальный незабываем облик.

Арки входные производят не только хорошее впечатление о прилежащем сооружении, но и подчеркивает его стиль. А также, арки являются отличным указателем давно искомого места, поэтому благодаря им можно легко обнаружить нужное здание и учреждение.

Подробнее

В нашей повседневной жизни мы встречаем беседки повсеместно, будь то парк, сквер, детские воспитательные учреждения или собственный дачный участок. Эти небольшие конструкции предполагают комфортную организацию места отдыха, а также могут предоставить временную защиту от непогоды

Подробнее

Озеленение территорий, ландшафтный дизайн, обустройство различных архитектурных объектов — все это требует специфических знаний и таких современных элементов, как декоративные уличные вазоны.

Подробнее

Мусорные контейнеры и урны предназначены для сбора и хранения бытовых и промышленных отходов, которые возникают в ходе жизнедеятельности.

Подробнее

Группа компаний «POSTAVKAEKB.RU» предлагает широкий ассортимент оборудования для выгула с домашних питомцев. Из наших снарядов Вы сможете полностью укомплектовать нужную Вам площадку для собак, либо подобрать необходимые элементы, которые можно использовать не только на специально-отведённых местах, но и во дворе многоэтажки или загородного участка.

Подробнее

Стенды для объявлений — немаловажный атрибут среди малых архитектурных форм. Такие стенды устанавливаются в многолюдных местах: на улицах города, возле торговых центров, на остановках общественного транспорта.

Подробнее

Благоустроенная территория, уют и комфорт на детских площадках и улицах города приносят несомненную радость и пользу для здоровья.

Подробнее

Столы со скамьями — отличное решение для обустройства придомовой территории. Изготавливаются столы со скамьями из высокопрочных их экологически чистых материалов, устойчивы к механическим воздействиям, способны выдержать любые погодные условия.

Подробнее

комплексное благоустройство территории. Малые архитектурные формы

«Park and Play» — это динамично развивающаяся компания в сфере благоустройства общественного пространства. Член РАППА.

Мы постоянно совершенствуемся и увеличиваем ассортимент предлагаемой продукции. На сегодняшний день предлагаем:

  • Поставку и установку оборудования для детских и спортивных площадок от мировых и российских производителей.
  • Создание дизайн-проектов с расстановкой в 2D и 3D визуализацию.
  • Малые архитектурные формы для благоустройства территории от лучших российских производителей.
  • Собственное производство уличной и парковой мебели.
  • Поставку и монтаж различных видов покрытий европейских и российских производителей.
  • Озеленение территорий.
  • Сервисное обслуживание и ремонт оборудования на детских площадках.

Продукция наших производителей отвечает всем требованиям безопасности и надежности. Отличается высочайшим качеством и износостойкостью. Сертифицировано.

Собственные складские площади позволяют иметь в наличие большой ассортимент продукции, представленной в каталоге.

Наша схема работы:

  1. Оценка задачи
  2. Составление сметы, подбор оборудования
  3. Составление дизайн проекта
  4. Согласование
  5. Установка
  6. Гарантированное обслуживание
  7. Постгарантийное обслуживаниеыв

Мы осуществляем работы на территории Свердловской, Пермской, Челябинской областей.

Наши партнеры

 

Proludic (Франция) – премиальный сегмент детского игрового оборудования международного уровня

Феникс (Россия) – производитель детского игрового и спортивного оборудования с современным дизайном

 

Азбука (Россия) – производственное предприятие полного цикла, специализирующееся на серийном выпуске игрового и спортивного оборудования для детей разных возрастных групп.

 

Кенгуру (Россия) – занимается производством и установкой современных спортивных комплексов для Воркаут

 

Выбор (Россия) – один из крупнейших производителей тротуарной плитки и элементов благоустройства в стране.

 

Rubblex (Россия) — производитель всех видов покрытий из резиновой крошки.

 

БМ Спорт (Россия) — производитель безопасных резиновых покрытий.

   

Изготовление МАФ (малых архитектурных форм) для улиц и города

 

Компания «Атлант Металл» представляет вам услугу по изготовлению и производству малых архитектурных форм в Москве. Элементы городского благоустройства изготавливаются из металла и дерева.

МАФ представляют собой сооружения, которые украшают разнообразные территории. Их применяют в Москве и прочих городах страны. В этом разделе клиенты могут заказать постройки для улицы и города, которые выполняют несколько задач сразу:

  • Декорируют городское пространство,
  • Делают ландшафт разнообразнее,
  • Расставляют акценты на территории,
  • Выполняют различные функции (выступают основой для растений, оберегают людей от дождя и ветра, помогают разместиться на улице с комфортом).


Особенности малых архитектурных форм



  • Монтаж должен быть сделан по всем правилам. Чтобы внешний металлический и деревянный элемент «прожил» заданное время в сложных городских условиях, за его изготовление должны браться только специалисты. Если вам нужно разработать проект и сделать монтаж МАФ, обращайтесь в нашу компанию.

  • При разработке нужно учитывать особенности размещения конструкций в рамках норм городской застройки, а также обращать внимание на положение сооружения в пространстве. При создании дизайна специалист мыслит творчески, не забывая об исторических, биологических, геологических и прочих факторах. Сооружение должно подходить по концепции, а также соответствовать размерам человека.

  • Подходят только самые долговечные выносливые материалы. Для изготовления используется металл и дерево. Прочный каркас обшивается древесно-полимерной террасной доской, а далее покрывается специальным составом. В результате получается прочное, износостойкое изделие, которое выдержит постоянную эксплуатацию, воздействия солнца, ветра, снега и дождя. Оно хорошо подойдет для мест с большой проходимостью – парков, террас, скверов, школ и детских садов, выставок и ярмарок.

Чтобы заказать изготовление малых архитектурных форм, свяжитесь с менеджерами нашей компании. Они подробно проконсультируют вас по всем вопросам и помогут сделать заказ.


Типы МАФ для города


 

  • Декоративные элементы благоустройства территории.

    К таким относятся следующие металлические и деревянные внешние объекты: изысканные решетчатые коридоры, сложные лабиринты, большие и малые клумбы, изящные колонны, балясины, величественные арки. Их основная задача – делать город красивее, придавать ему определенный стиль, соответствовать единой концепции.

  • Функциональные элементы благоустройства улиц.

    Это малые архитектурные формы, которые не только украшают, но и приносят пользу. В этот раздел входит ряд элементов: устойчивые помостки и террасы, просторные сцены, удобные для отдыха подиумы и трибуны, комфортные причалы и мосты, вместительные павильоны и ротонды. Также в эту категорию входят конструкции, предназначенные для развлечений малышей и школьников, и спортивные снаряды, размещаемые на территориях учебных учреждений и во дворах.

Дизайн малых архитектурных форм заказать

  Услуги  дизайн и производство малых архитектурных форм

Закажите дизайн и производство малых архитектурных форм у нас

Или позвоните по телефону:
88002506051

Компания Maximov Design предоставляет услуги по разработке дизайна и проектированию малых архитектурных форм: скамеек, урн, летних веранд, заборов и ограждений, беседок, деревянных настилов (декингов) и других объектов, применяемых при благоустройстве частных и общественных территорий, а также внутри помещений. Разработанные изделия мы производим самостоятельно в нашей столярно-слесарной мастерской Maximov Factory


Эскиз 1. Концепция благоустройства, в том числе, разработка индивидуального дизайна скамеек для жилого комлекса «Эталон Сити»


 

Основная наша задача — это разработка индивидуальных стилевых решений. Мы стремимся к тому, чтобы разрабатывемые нами изделия выглядели модно, современно и были удобными и долговечными в эскуплуатации. Все разработанные проекты мы реализовываем на нашем производстве — Maximov Factory. В прилагаемом видео вы можете увидеть результат реализации нашего проекта благоустройства, выполненного для жилого комплекса «Эталон Сити«. В часности, в данном видео представлены скамейки, спроектированные и изготовленные специально для этого проекта.

 


 

На эскизе №2 (см. ниже)  — предварительный чертеж МАФ, используемый для согласования с клиентом будущего изделия.

 

Эскиз №2. Предварительные чертежи скамеек, выполненные для жилого комплекса «Эталон Сити»


 

ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ О РАЗРАБОТКЕ ДИЗАЙНА, ПРОЕКТИРОВАНИЮ И ПРОИЗВОДСТВУ МАЛЫХ АРХИТЕКТУРНЫХ ФОРМ СВЯЖИТЕСЬ С НАШИМ СПЕЦИАЛИСТОМ ПО ТЕЛЕФОНУ + 7 903 130-1566 ИЛИ НАПИШИТЕ ЗАЯВКУ НА ЭЛЕКТРОННУЮ ПОЧТУ [email protected]

 


ТАКЖЕ, ВЫ МОЖЕТЕ ПОСМОТРЕТЬ НЕКОТОРЫЕ ГОТОВЫЕ ИЗДЕЛИЯ, КОТОРЫЕ МОЖНО ПРИОБРЕСТИ У НАС:

СКАМЬЯ ТОКИО,

Расшифровка регуляторного ландшафта развития эмбриональных и взрослых γδ Т-клеток при разрешении одной клетки

. 2020 1 июля; 39 (13): e104159. doi: 10.15252/embj.201

59. Epub 2020 8 июня. Сагар 1 , Мария Покровская 2 , Йосип С. Герман 1 3 4 , Шрути Наик 5 , Элизабет Сок 6 , Патрис Зейс 1 3 4 , Уте Лауш 7 , Майкл Вегнер 6 , Якуп Танривер 7 8 , Дэн Р. Литтман 2 9 , Доминик Грюн 1 10

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Институт иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка, Фрайбург, Германия.
  • 2 Программа молекулярного патогенеза, Центр биологии и медицины Киммела Института Скирболла, Медицинская школа Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США.
  • 3 Факультет биологии Фрайбургского университета, Фрайбург, Германия.
  • 4 Международная исследовательская школа молекулярной и клеточной биологии имени Макса Планка (IMPRS-MCB), Фрайбург, Германия.
  • 5 Кафедра патологии и Рональд О. Перельман Кафедра дерматологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, США.
  • 6 Институт биохимии, Центр Эмиля Фишера, Университет Фридриха Александра, Эрланген-Нюрнберг, Эрланген, Германия.
  • 7 Институт медицинской микробиологии и гигиены, Университетский медицинский центр Фрайбурга, Фрайбург, Германия.
  • 8 Отделение внутренних болезней IV, Университетский медицинский центр Фрайбурга, Фрайбург, Германия.
  • 9 Медицинский институт Говарда Хьюза, Медицинский факультет Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США.
  • 10 CIBSS-Центр интегративных исследований биологических сигналов, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия.
Бесплатная статья ЧВК

Элемент в буфере обмена

Сагар и др. ЭМБО Дж. .

Бесплатная статья ЧВК Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

.2020 1 июля; 39 (13): e104159. doi: 10.15252/embj.201

59. Epub 2020 8 июня.

Авторы

Сагар 1 , Мария Покровская 2 , Йосип С. Герман 1 3 4 , Шрути Наик 5 , Элизабет Сок 6 , Патрис Зейс 1 3 4 , Уте Лауш 7 , Майкл Вегнер 6 , Якуп Танривер 7 8 , Дэн Р. Литтман 2 9 , Доминик Грюн 1 10

Принадлежности

  • 1 Институт иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка, Фрайбург, Германия.
  • 2 Программа молекулярного патогенеза, Центр биологии и медицины Киммела Института Скирболла, Медицинская школа Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США.
  • 3 Факультет биологии Фрайбургского университета, Фрайбург, Германия.
  • 4 Международная исследовательская школа молекулярной и клеточной биологии имени Макса Планка (IMPRS-MCB), Фрайбург, Германия.
  • 5 Кафедра патологии и Рональд О. Перельман Кафедра дерматологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, США.
  • 6 Институт биохимии, Центр Эмиля Фишера, Университет Фридриха Александра, Эрланген-Нюрнберг, Эрланген, Германия.
  • 7 Институт медицинской микробиологии и гигиены, Университетский медицинский центр Фрайбурга, Фрайбург, Германия.
  • 8 Отделение внутренних болезней IV, Университетский медицинский центр Фрайбурга, Фрайбург, Германия.
  • 9 Медицинский институт Говарда Хьюза, Медицинский факультет Нью-Йоркского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США.
  • 10 CIBSS-Центр интегративных исследований биологических сигналов, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Параметры отображения цитирования

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

γδ Т-клетки с различными свойствами развиваются в эмбриональном и взрослом тимусе и были идентифицированы как критические участники широкого спектра инфекций, противоопухолевого надзора, аутоиммунных заболеваний и тканевого гомеостаза.Несмотря на их потенциальную ценность для иммунотерапии, дифференцировка γδ Т-клеток в тимусе изучена не полностью. Здесь мы устанавливаем карту дифференцировки γδ Т-клеток из тимуса плода и взрослого с высоким разрешением с использованием секвенирования одноклеточной РНК. Мы выявляем новые подтипы незрелых и зрелых γδ Т-клеток и идентифицируем неполяризованную популяцию тимуса, которая размножается в крови и лимфатических узлах. Наш подробный сравнительный анализ показывает удивительное сходство между генными сетями, активными во время дифференцировки γδ Т-клеток плода и взрослого человека.Выполняя комбинированный анализ отдельных клеток мышей с нокаутом Sox13, Maf и Rorc, мы демонстрируем последовательную активацию этих факторов во время дифференцировки γδ Т-клеток (γδT17), продуцирующих IL-17. Эти данные существенно расширяют наше понимание онтогенеза γδ Т-клеток в эмбриональной и взрослой жизни. Наша экспериментальная и вычислительная стратегия обеспечивает основу для сравнения дифференцировки иммунных клеток на разных стадиях развития.

Ключевые слова: двойные отрицательные предшественники; фетальный и взрослый тимус; гамма-дельта Т-клетки; дифференцировка гамма-дельта Т-клеток; секвенирование одноклеточной РНК.

© 2020 Авторы. Публикуется на условиях лицензии CC BY 4.0.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Цифры

Рисунок EV1.Стратегия FACS для подкожной РНК…

Рисунок EV1. Стратегия FACS для экспериментов с подкожной РНК-seq

  1. A

    Эскиз, показывающий различные типы ячеек…

Рисунок EV1. Стратегия FACS для экспериментов scRNA-seq
  1. A

    Эскиз, показывающий различные типы клеток, отсортированные для экспериментов с scRNA-seq, и соответствующие маркеры клеточной поверхности, полученные из тимуса плода.

  2. B–D

    Графики FACS, показывающие гейты, используемые для сортировки (B) c-KIT + Т-клетки DN1, DN2 и DN3, (C) CD25 + γδ Т-клетки и (D) CD24 + незрелые и CD24 зрелые γδ Т-клетки из тимуса плода.

  3. E

    Эскиз, показывающий различные типы клеток, отсортированные для экспериментов с секРНК-секвенированием, и соответствующие маркеры клеточной поверхности, полученные из тимуса взрослого человека.

  4. F

    Графики FACS, показывающие гейты, используемые для сортировки c-KIT + Т-клеток DN1, DN2 , и DN3 из взрослого тимуса.Обратите внимание, что перед сортировкой популяций DN1-DN3 тимоциты были обогащены популяциями DN с использованием магнитного обогащения клеток.

  5. G, H

    Графики FACS, показывающие гейты, используемые для сортировки (G) предварительно отобранных и постселектированных γδ Т-клеток и (H) панорамных γδ Т-клеток и CD24 зрелых γδ Т-клеток из взрослого тимуса. Обратите внимание, что > 98% пан-γδ Т-клеток являются незрелыми γδ Т-клетками.

  6. I

    Графики FACS, показывающие гейты, используемые для сортировки CD122 + γδ Т-клеток из тимуса взрослого человека

Рисунок 1. Секвенирование одноклеточной РНК (sc RNA…

Рисунок 1. Секвенирование одноклеточной РНК (sc RNA-seq) дифференцировки γδ Т-клеток плода…

Рисунок 1. Секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) дифференцировки γδ Т-клеток из тимуса плода и взрослого человека
  1. A

    Схематическое представление рабочего процесса, используемого для сортировки отдельных ячеек, подготовки библиотеки и анализа данных.

  2. B, C

    Представление t-SNE на основе сходства транскриптома, показывающее 30 кластеров, идентифицированных с помощью алгоритма RaceID3 (B) и отсортированных клеточных популяций (C) из тимуса плода. Цвета представляют различные типы клеток, отсортированные с использованием сортировки клеток с активацией флуоресценции (FACS; n  = 2 минимум независимых эксперимента для сортировки каждой популяции, 24 тимуса плода мыши, эмбриональный день (E) 17.5-E18.5).

  3. D

    Гистограмма, показывающая вклад отсортированных типов клеток в кластеры плода, состоящие из более чем 15 клеток. Ширина полос пропорциональна количеству ячеек в кластерах.

  4. E, F

    Представление t-SNE на основе сходства транскриптома, показывающее 24 кластера, идентифицированных алгоритмом RaceID3 (E) и отсортированными типами клеток (F) из тимуса взрослого человека ( n  = 2 минимум независимых эксперимента для сортировки каждого тип клеток, 11 взрослых тимусов, самки мышей в возрасте от 6 до 7 недель).

  5. G

    Гистограмма, показывающая вклад отсортированных типов клеток во взрослые кластеры, состоящие из более чем 15 клеток. Ширина полос пропорциональна количеству ячеек в кластерах.

  6. H, I

    Предполагаемое дерево дифференцировки γδ Т-клеток плода (H) и взрослого (I) с использованием алгоритма StemID2. Показаны только значимые ссылки ( P <   0,01). Цвет ссылки указывает на -log 10 P . Цвет вершин указывает на энтропию транскриптома.Толщина указывает на оценку ссылки, отражающую, насколько плотно ссылка покрыта ячейками.

  7. J

    Представление t-SNE набора данных тимуса взрослого человека, показывающее веса кластеров DN плода, рассчитанные с использованием квадратичного программирования. Цветовая шкала представляет веса по шкале от 0 до 1.

  8. K

    Псевдо-временные профили экспрессии Mki67, Pcna, и Top2a (вверху), а также Rag1 и Rag2 (внизу) вдоль дифференцировки от DN1 до DN3Линии указывают значения псевдовременной экспрессии, полученные путем локальной регрессии значений экспрессии в упорядоченных ячейках. Синие и красные линии обозначают данные плода и взрослого соответственно.

Рисунок EV2. Транскрипционная гетерогенность в двойном…

Рисунок EV2.Транскрипционная гетерогенность в двойных отрицательных Т-клеточных предшественниках плода и взрослого человека…

Рисунок EV2. Транскрипционная гетерогенность в двойных негативных Т-клеточных предшественниках из тимуса плода и взрослого человека
  1. A–F

    Тепловая карта, показывающая дифференциально экспрессируемые гены между (A) кластерами DN1 плода c-KIT + , (B) кластерами DN2 плода, (C) кластерами DN3 плода, (D) c-KIT + взрослого человека Кластеры DN1, (E) кластеры взрослых DN2 и (F) кластеры взрослых DN3. Гены, включенные в короткий список, скорректировали P <   0,05.

  2. G, H

    Скрипичные графики, показывающие агрегированное нормализованное количество транскриптов для генов, связанных с клеточным циклом, в кластерах (G) плода и (H) взрослых DN1–DN3, обогащенных DN1–DN3.

  3. I

    GSEA дифференциально экспрессируемых генов c-KIT плода и взрослого человека + DN1. Гистограмма показывает нормализованную оценку обогащения (NES) и выделяет значение P .

  4. J

    Тепловая карта, показывающая дифференциально экспрессируемые гены между эмбриональными и взрослыми DN2 (гены, включенные в короткий список, скорректированы <   0.05).

  5. K

    GSEA дифференциально экспрессируемых генов между эмбриональными и взрослыми DN3. Гистограмма показывает нормализованную оценку обогащения (NES) и выделяет значение P .

Рисунок 2. γδ T… плода и взрослого человека

Рис. 2.Фетальные и взрослые γδ Т-клетки демонстрируют существенную гетерогенность транскрипции

  1. A

    t-SNE представление…

Рисунок 2. Фетальные и взрослые γδ Т-клетки демонстрируют существенную гетерогенность транскрипции.
  1. Представление

    t-SNE с выделением кластеров плода, обогащенных незрелыми и зрелыми γδ Т-клетками. Другие ячейки показаны серым цветом. Также изображены выбранные маркерные гены, характеризующие эти кластеры.

  2. B

    Круговые диаграммы, показывающие вклад пяти идентифицированных подтипов в компартмент незрелых (CD24 + ) и зрелых (CD24 ) γδ Т-клеток в тимусе плода.

  3. C

    Точечный график, показывающий ключевые маркерные гены, дифференциально экспрессируемые среди различных подтипов γδ Т-клеток. Цвет представляет собой оценку z средней экспрессии гена в соответствующем кластере, а размер точки представляет долю клеток в кластере, экспрессирующих ген. z – баллы выше 1 и ниже –1 заменяются на 1 и –1 соответственно.

  4. D

    Представление t-SNE с выделением взрослых кластеров, обогащенных незрелыми и зрелыми γδ Т-клетками. Другие ячейки показаны серым цветом. Мы выделили шесть различных подтипов. Также изображены выбранные маркерные гены, характеризующие эти кластеры.

  5. E

    Круговые диаграммы, показывающие вклад шести идентифицированных подтипов в компартмент незрелых (CD24 + ) и зрелых (CD24 ) γδ Т-клеток во взрослом тимусе.

  6. F

    Точечный график, показывающий ключевые маркерные гены, дифференциально экспрессируемые среди различных подтипов γδ Т-клеток. Цвет представляет собой оценку z средней экспрессии гена в соответствующем кластере, а размер точки представляет долю клеток в кластере, экспрессирующих ген. z ‐оценки выше 1 и ниже –1 заменяются на 1 и –1 соответственно.

  7. G, H

    Представление унифицированной аппроксимации и проекции коллектора (UMAP) (G), показывающее 9 кластеров, идентифицированных в интегрированном наборе данных о плодах и взрослых.Также показано несколько маркерных генов, характеризующих эти кластеры, а (H) выделены плодные и взрослые клетки синим и красным цветом соответственно.

Рисунок EV3. Транскрипционная гетерогенность плода и…

Рисунок EV3.Транскрипционная гетерогенность фетальных и взрослых γδ Т-клеток на разных стадиях…

Рисунок EV3. Транскрипционная гетерогенность фетальных и взрослых γδ Т-клеток на разных стадиях дифференцировки
  1. Представление

    t-SNE набора данных тимуса плода, показывающее веса для взрослого кластера 8, экспрессирующего гены, связанные с высокой передачей сигналов TCR, и кластера 9, экспрессирующего гены, связанные с γδT17. Веса были рассчитаны с использованием квадратичного программирования.Цветовая шкала представляет веса по шкале от 0 до 1.

  2. B, C

    Представление t-SNE, показывающее экспрессию выбранных генов в (B) эмбриональных и (C) взрослых предшественниках γδ T-клеток, включающих незрелые и зрелые γδ T-клеточные компартменты.

  3. D

    Представление t-SNE, показывающее экспрессию Rorc . Обратите внимание, что зрелый Рорк Клетки + демонстрируют взаимоисключающую экспрессию Scart1 и Scart2 . Скарт1 + ячейки Zbtb16 + .

  4. E

    Представление t-SNE набора данных взрослого тимуса, показывающее веса кластеров Gzma плода (кластер 1), Rorc (кластеры 3 и 23) и Il2rb (кластер 6), рассчитанные с использованием квадратичного программирования. Цветовая шкала представляет веса по шкале от 0 до 1.

  5. F

    Представление UMAP, показывающее экспрессию ключевых маркерных генов в интегрированном наборе данных о плодах и взрослых.

Рис. 3. Ccr9 + S1pr1 + γδ…

Рисунок 3. Ccr9 + S1pr1 + γδ Т-клетки представляют собой основную группу крови…

Рисунок 3. Ccr9 + S1pr1 + γδ Т-клетки представляют собой основное подмножество γδ Т-клеток крови и лимфатических узлов.
  1. Представление

    t-SNE, основанное на сходстве транскриптома, выявило 8 кластеров циркулирующих γδ Т-клеток в периферической крови ( n = 2 независимых эксперимента, двенадцать самок мышей в возрасте от 6 до 7 недель).

  2. B

    Точечный график, показывающий ключевые маркерные гены, дифференциально экспрессируемые среди циркулирующих подтипов γδ Т-клеток.

  3. C

    Представление t-SNE, показывающее экспрессию Ccr9 , S1pr1, и Cd44 .

  4. D

    Круговая диаграмма, показывающая долю трех основных подтипов γδ в крови. Примерно 35% циркулирующих γδ Т-клеток представляют собой Ccr9 . + S1pr1 + .

  5. E

    Графики FACS, показывающие гейты, используемые для сортировки циркулирующих γδ Т-клеток на основе экспрессии CD44 и CD122.

  6. F

    T-SNE Представления комбинированного анализа CD44 , CD44 CD44 + CD122 , и CD44 + CD122 + γδ T-клетки ( N = 1 независимый эксперимент , шесть самок мышей в возрасте от 6 до 7 недель) с пан-γδ Т-клетками из периферической крови (обозначены серым цветом). Обратите внимание, что CD44 γδ Т-клетки представляют собой Ccr9 . + S1pr1 + .

  7. G

    Схема, показывающая рабочий процесс, используемый для профилирования стимулированного Ccr9 + S1pr1 + γδ Т-клеток.

  8. H

    Представление t-SNE, показывающее контроль и стимулированное ФМА/иономицином Ccr9 + S1pr1 + γδ Т-клеток ( n = 2 независимых эксперимента, двенадцать самок мышей в возрасте от 6 до 7 недель).

  9. I

    Точечный график, показывающий дифференциальную экспрессию ключевых генов между контролем и стимулированным ФМА/иономицином Ccr9 + S1pr1 + γδ Т-клеток.

  10. J

    t-SNE представление комбинированного анализа крови (фиолетовый) и лимфатических узлов (зеленый) γδ Т-клеток ( n  = 1 независимый эксперимент, лимфатические узлы трех самок мышей в возрасте от 6 до 7 недель ).

  11. K

    Круговая диаграмма, показывающая долю трех основных подтипов γδ в лимфатических узлах. Приблизительно 55% γδ Т-клеток лимфатических узлов представляют собой Ccr9 + S1pr1 + .

  12. L

    t-SNE представление комбинированного анализа крови и лимфатических узлов gd T-клеток, показывающее экспрессию Ccr9 и S1pr1 .

  13. M, N

    Представление UMAP интегрированного набора данных из тимуса, крови и лимфатических узлов (M), показывающее клетки из разных тканей разными цветами, и (N), показывающее 10 кластеров, идентифицированных в интегрированном наборе данных.Также показано несколько маркерных генов, характеризующих кластеры.

Рисунок EV4. sc РНК-seq плода…

Рисунок EV4. sc РНК-последовательность эмбриональных и взрослых γδ Т-клеток, экспрессирующих различные вариабельные…

Рисунок EV4.scRNA-seq эмбриональных и взрослых γδ Т-клеток, экспрессирующих разные вариабельные цепи
  1. A, ​​B

    Представление t-SNE на основе сходства транскриптома, показывающее (A) плод ( n  = 1 независимый эксперимент, восемь эмбрионов от одной самки мыши) и (B) взрослую особь ( n  = 1 независимый эксперимент из одной 6-недельная самка мыши) незрелые и зрелые типы γδ Т-клеток, отсортированные по разным вариабельным цепям, изображены разными цветами. Ячейки из исходных наборов данных выделены серым цветом.

  2. C-H

    круговые диаграммы, показывающие вклад незрелых и зрелых (C) FETAL Vγ1 + , (D) FETAL Vγ5 + , (E) PETAL PAN Vγ4 + , (F) взрослый Vγ1 + , (G) взрослый пан Vγ4 + , и (H) Vγ1 + Vδ6,3 + γδ Т-клетки к различным подтипам в незрелых ( CD24 + ) и зрелые (CD24 ) компартменты в тимусе.

  3. I, J

    Представление t-SNE, показывающее экспрессию ключевых маркерных генов в данных (I) плода и (J) взрослого человека.

Рисунок EV5. Реконструкция плода и взрослого…

Рисунок EV5.Реконструкция траекторий дифференцировки γδ Т-клеток плода и взрослого человека выявила совместно регулируемые генные модули…

Рисунок EV5. Реконструкция траекторий дифференцировки γδ Т-клеток плода и взрослого человека выявила совместно регулируемые генные модули, экспрессирующиеся на разных стадиях развития.
  1. A

    SOM из z — трансформированные баллы, псевдовременные профили экспрессии вдоль траектории дифференцировки фетальных IL-17-продуцирующих γδ Т-клеток (γδT17). Цветовое кодирование внизу указывает на кластер происхождения. SOM идентифицировал 17 различных модулей совместно регулируемых генов.

  2. B

    Профили псевдовременной экспрессии факторов транскрипции, а также рецепторов, маркеров клеточной поверхности и секретируемых белков с известными и неизвестными функциями, активируемыми во время дифференцировки фетального γδT17. Ось Y представляет агрегированное нормализованное количество генов. Ось X представляет собой псевдовременной порядок. Линии указывают значения псевдовременного выражения, полученные путем локальной регрессии значений выражения в псевдовременном порядке.

  3. C

    SOM of z — трансформированные баллами псевдовременные профили экспрессии вдоль траектории дифференцировки γδ Т-клеток плода, продуцирующих IFN-γ. SOM идентифицировал 20 различных модулей совместно регулируемых генов. Цветовое кодирование внизу указывает на кластер происхождения.

  4. D

    Профили псевдовременной экспрессии факторов транскрипции, а также рецепторов, маркеров клеточной поверхности и секретируемых белков с известными и неизвестными функциями, активируемыми во время дифференцировки γδ Т-клеток плода, продуцирующих IFN-γ. Ось Y представляет агрегированное нормализованное количество генов. Ось X представляет собой псевдовременной порядок. Линии указывают значения псевдовременного выражения, полученные путем локальной регрессии значений выражения в псевдовременном порядке.

  5. E

    Список транскрипционных факторов, рецепторов, маркеров клеточной поверхности и секретируемых белков, уровень экспрессии которых повышается во время дифференцировки γδT17 плода в псевдовременном порядке, показан на рис. EV5A.

  6. F

    Список факторов транскрипции, рецепторов, маркеров клеточной поверхности и секретируемых белков, уровень экспрессии которых повышается во время дифференцировки γδ Т-клеток плода, продуцирующих IFN-γ, в псевдовременном порядке, показанном на рис. EV5C.

  7. G, H

    SOM of z — профили псевдовременной экспрессии с преобразованием баллов вдоль траекторий дифференцировки взрослых (G) γδT17 и (H) γδ Т-клеток, продуцирующих IFN-γ. Цветовое кодирование внизу указывает на кластер происхождения. SOM идентифицировал 22 и 31 различные модули совместно регулируемых генов соответственно.

  8. I, J

    Псевдовременные профили экспрессии факторов транскрипции, а также рецепторов, маркеров клеточной поверхности и секретируемых белков с известными и неизвестными функциями, активируемыми во время (I) взрослой γδT17 и (J) IFN-γ-продуцирующей γδ Дифференцировка Т-клеток.Ось Y представляет агрегированное нормализованное количество генов. Ось X представляет собой псевдовременной порядок. Линии указывают значения псевдовременного выражения, полученные путем локальной регрессии значений выражения в псевдовременном порядке.

  9. K, L

    GSEA дифференциально экспрессируемых генов между (K) эмбриональными и (L) взрослыми γδT17 и γδ Т-клетками, продуцирующими IFN-γ. Гистограмма показывает нормализованную оценку обогащения (NES) и выделяет значение P .

  10. M

    Представление t-SNE данных плода и взрослого, демонстрирующих агрегированную экспрессию общих гистон-модифицирующих факторов, идентифицированных в модулях γδT17 плода и взрослого человека. Обратите внимание на более высокую экспрессию перечисленных факторов в клетках DN3, подвергшихся рекомбинации, и Rorc . + клеток линии γδT17.

Рис. 4.Генетическая регуляторная сеть (ГРН…

Рисунок 4. Вывод генной регуляторной сети (GRN) эмбриональных и взрослых γδ Т-клеток…

Рисунок 4. Вывод генной регуляторной сети (GRN) о дифференцировке γδ Т-клеток плода и взрослого человека с использованием данных scRNA-seq.
  1. GRN, как выведено из данных секРНК плода с использованием алгоритма GENIE3.Данные 1000 лучших взаимодействий были использованы для построения GRN. Восстановленные сетевые модули помечены и выделены разными цветами. Названия генов в разных сетях перечислены в Приложении, рис. S2A.

  2. Представление t-SNE, показывающее совокупную экспрессию генов, присутствующих в различных модулях.

  3. GRN, как выведено из данных scRNA-seq взрослых с использованием алгоритма GENIE3. Данные 1500 лучших взаимодействий были использованы для построения GRN.Восстановленные сетевые модули помечены и выделены разными цветами. Названия генов в разных сетях перечислены в Приложении, рис. S2B.

  4. Представление t-SNE, показывающее совокупную экспрессию генов, присутствующих в различных модулях.

  5. Сеть γδT17 плода. Обратите внимание на наличие Sox13 , Maf и Rorc (выделены прямоугольниками красного, синего , и зеленого цветов соответственно). Ил17а и Ил17ф также входят в состав этого модуля.

  6. Сеть γδT17 для взрослых. Многие гены были общими для эмбриональной и взрослой сети γδT17 . Sox13 , Maf, и Rorc выделены прямоугольниками красного, синего , и зеленого цветов соответственно.

  7. Псевдо-временные профили экспрессии Sox13 , Maf и Rorc вдоль траектории γδT17 плода и взрослого соответственно. Обратите внимание на последовательный порядок выражения в псевдовременном порядке в обоих наборах данных.

Рисунок 5. Последовательная активация Sox13 и…

Рисунок 5. Последовательная активация Sox13 и Maf необходима для разработки Rorc…

Рисунок 5.Последовательная активация Sox13 и Maf необходима для развития Rorc + γδ Т-клеток
  1. Схема, показывающая экспериментальный план и конвейер scRNA-seq для анализа мышей Sox13 и Maf KO.

  2. t-SNE представление типов клеток плода. Цвета представляют отсортированные типы ячеек. Серый цвет представляет DN и CD25 + γδ Т-клеток из данных плода WT, показанных на рис. 1C.Клетки γδT17, экспрессирующие Maf , Rorc , Il17a, и Il17f (оранжевая рамка), а также Maf + (черный ящик) γδ Т-клетки отсутствовали в тимусе плода Sox13 KO ( n = 2 независимых эксперимента, двенадцать эмбрионов от двух самок мышей на генотип).

  3. t-SNE представление с выделением выражения Maf , Rorc , Gzma, и Blk .

  4. Гистограмма, изображающая дифференциально экспрессируемые гены в незрелых γδ Т-клетках между Sox13 KO и тимусом плода дикого типа (фиолетовый: активированные гены, зеленый: подавленные гены, скорректировано P <   0,05).

  5. Анализ обогащения набора генов (GSEA) дифференциально экспрессируемых генов между незрелыми γδ Т-клетками из тимуса плода Sox13 KO и дикого типа. Клетки KO были более пролиферирующими и активировали гены, связанные с передачей сигналов TCR.

  6. t-SNE представление типов взрослых клеток. Цвета представляют отсортированные типы ячеек. Серый представляет DN и CD25 + γδ Т-клеток из данных взрослых диких животных, показанных на рис. 1F. Незрелые клетки KO (голубой) сгруппированы отдельно от клеток WT (красный). Клетки γδT17, экспрессирующие Maf и Rorc , (черный ящик) в КО отсутствовали. Обратите внимание, что несколько клеток KO экспрессировали Maf и Rorc , но на более низких уровнях. Зрелые Маф + / Рорк + а также Zbtb16 + (оранжевый прямоугольник) γδ Т-клеток было уменьшено в тимусе плода Sox13 KO ( n = 3 независимых эксперимента с тремя самцами мышей, каждый генотип).

  7. Представление t-SNE с выделением выражения Maf , Rorc , Blk, и Zbtb16 .

  8. Гистограмма, изображающая дифференциальную экспрессию генов в незрелых и зрелых γδ Т-клетках между Sox13 KO и взрослым тимусом WT. (фиолетовый: гены с повышенной активностью, зеленый: гены с пониженной регуляцией, скорректированные P <   0,05).

  9. Представление t-SNE, показывающее отсортированные типы клеток из WT и Maf KO эмбрионального тимуса ( n  = 2 независимых эксперимента, восемь эмбрионов от двух самок мышей каждого генотипа).Серый цвет представляет DN и CD25 + γδ Т-клеток из данных плода WT, показанных на рис. 1C. Обратите внимание, что клетки, экспрессирующие Rorc , Il17a, и Il17f , отсутствуют у мышей KO (оранжевая рамка).

  10. Представление t-SNE с выделением экспрессии Sox13 и Rorc .

  11. Представление t-SNE, показывающее отсортированные типы клеток из WT и Maf KO взрослого тимуса ( n  = 3 независимых эксперимента с тремя самками мышей на каждый генотип). Серый цвет представляет собой клетки из данных взрослых WT, показанных на рис. 1F. Обратите внимание, что незрелые клетки KO сгруппированы отдельно от клеток WT (черный ящик) и что зрелые Rorc + γδ В компартменте Т-клеток отсутствуют клетки KO (оранжевые).

  12. Представление t-SNE с выделением экспрессии Sox13 и Rorc .

  13. Репрезентативные изображения кожи спины 8-недельных самок мышей Maf KO и WT после 4 дней последовательного применения IMQ.

  14. Окрашивание гематоксилином и эозином спинной кожи необработанных (WT) и обработанных ( Maf KO и WT) мышей.

  15. График, показывающий количественную оценку толщины эпидермиса необработанных (WT) и обработанных ( Maf KO и WT) мышей ( n  = 1 независимый эксперимент, по три взрослых мыши каждого генотипа). Столбцы представляют собой средние значения, а столбцы ошибок указывают на стандартную ошибку среднего (SEM).

Рис. 6.Транскрипционный ландшафт γδ Т-клеток…

Рисунок 6. Транскрипционный ландшафт развития γδ Т-клеток, выявленный с помощью подкожной РНК-seq

Рисунок 6. Транскрипционный ландшафт развития γδ Т-клеток, выявленный с помощью scRNA-seq.

scRNA-seq ранних Т-клеток-предшественников и γδ-Т-клеток во время эмбриональной и взрослой жизни выявляют клеточный цикл и связанные с рекомбинацией различия в раннем тимопоэзе, траектории непрерывной дифференцировки развития γδ-Т-клеток и идентифицируют различные подмножества γδ-Т-клеток в обе точки времени развития, включая неполяризованный Ccr9 + S1pr1 + популяция, которая размножается в периферической крови и лимфатических узлах и при стимуляции продуцирует TNF-α, IFN-γ , и IL-2. Комбинированный анализ мышей Sox13 , Maf, и Rorc KO показывает, что последовательная активация этих трех факторов транскрипции необходима для фиксации и дифференцировки γδT17.

Все фигурки (11)

Похожие статьи

  • PLZF контролирует развитие эмбриональных IL-17+Vγ6+ γδ Т-клеток.

    Лу Ю, Цао Х, Чжан Х, Коваловский Д. Лу Ю и др. Дж Иммунол. 2015 1 ноября; 195 (9): 4273-81. doi: 10.4049/jиммунол.1500939. Epub 2015 25 сентября. Дж Иммунол. 2015. PMID: 26408661 Бесплатная статья ЧВК.

  • Фактор транскрипции c-Maf необходим для фиксации IL-17-продуцирующих γδ Т-клеток.

    Зубербюлер М. К., Паркер М.Е., Уитон Д.Д., Эспиноса М.Р., Зальцлер Х.Р., Парк Э., Чиофани М.Цубербюлер М.К. и др. Нат Иммунол. 2019 янв; 20(1):73-85. doi: 10.1038/s41590-018-0274-0. Epub 2018 10 декабря. Нат Иммунол. 2019. PMID: 30538336 Бесплатная статья ЧВК.

  • HEB необходим для спецификации эмбриональных IL-17-продуцирующих γδ Т-клеток.

    In TSH, Trotman-Grant A, Fahl S, Chen ELY, Zarin P, Moore AJ, Wiest DL, Zúñiga-Pflücker JC, Anderson MK. При ТТГ и соавт.Нац коммун. 2017 8 декабря; 8(1):2004. doi: 10.1038/s41467-017-02225-5. Нац коммун. 2017. PMID: 2

    18 Бесплатная статья ЧВК.

  • Развитие гамма-дельта-Т-клеток — есть силы, чтобы добраться туда.

    Pennington DJ, Silva-Santos B, Hayday AC. Пеннингтон Д.Дж. и др. Курр Опин Иммунол. 2005 г., 17 апреля (2): 108–15. doi: 10.1016/j.coi.2005.01.009. Курр Опин Иммунол.2005. PMID: 15766668 Обзор.

  • Созревание тимуса определяет функцию гамма-дельта Т-клеток, но не их антигенную специфичность.

    Дженсен К.Д., Чиен Ю.Х. Дженсен К.Д. и соавт. Курр Опин Иммунол. 2009 апр; 21 (2): 140-5. doi: 10.1016/j.coi.2009.02.008. Epub 2009 25 марта. Курр Опин Иммунол. 2009. PMID: 127 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

Цитируется

6 статьи
  • Интегративный одноклеточный транскриптомный анализ развития тимоцитов плода человека.

    Li Y, Zeng W, Li T, Guo Y, Zheng G, He X, Bai L, Ding G, Jin L, Liu X. Ли Ю и др. Фронт Жене. 2021 2 июля; 12:679616. doi: 10.3389/fgene.2021.679616. Электронная коллекция 2021. Фронт Жене. 2021. PMID: 34276782 Бесплатная статья ЧВК.

  • Результат линии Т-клеток αβ / γδ регулируется внутритимусной локализацией клеток и сигналами окружающей среды.

    Агаллаеи Н., Дик А.М., Цингос Э., Иноуэ Д., Хасел Э., Тамбергер Т., Тойода А., Лептин М., Виттбродт Дж., Баджогли Б.Агааллаи Н. и др. Научная реклама 2021 июль 14;7(29):eabg3613. doi: 10.1126/sciadv.abg3613. Печать 2021 июль. Научная реклама 2021. PMID: 34261656 Бесплатная статья ЧВК.

  • RORα является критической контрольной точкой для фиксации Т-клеток и ILC2 в эмбриональном тимусе.

    Феррейра АКФ, Сето АЧ, Хейкок МВД, Кларк П.А. , Уокер Дж.А., Крисп А., Барлоу Дж.Л., Китчинг С., Лим А., Гогой М., Беркс Р., Дейли М., Джолин Х.Е., Маккензи А.Н.Дж.Феррейра АКФ и др. Нат Иммунол. 2021 фев; 22 (2): 166-178. doi: 10.1038/s41590-020-00833-w. Epub 2021 11 января. Нат Иммунол. 2021. PMID: 33432227 Бесплатная статья ЧВК.

  • Анализ одиночных клеток тимуса iNKT разоблачает общую программу развития врожденных Т-клеток мыши.

    Харша Крови С., Чжан Дж., Майклс-Фостер М.Дж., Брунетти Т., Ло Л., Скотт-Браун Дж., Гапин Л.Харша Крови С, и др. Нац коммун. 2020 7 декабря; 11 (1): 6238. doi: 10.1038/s41467-020-20073-8. Нац коммун. 2020. PMID: 33288744 Бесплатная статья ЧВК.

  • От тимуса к периферии: молекулярная основа дифференцировки эффекторных γδ-Т-клеток.

    Фиала Г. Дж., Гомеш А.К., Сильва-Сантос Б. Фиала Г.Дж. и соавт. Immunol Rev. 2020 Nov; 298(1):47-60. doi: 10.1111/imr.12918.Epub 2020 15 ноября. Иммунол Ред. 2020. PMID: 331

    Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

использованная литература

    1. Андерс С., Хубер В. (2010)Дифференциальный анализ экспрессии для данных подсчета последовательностей. Геном Биол 11: R106 — ЧВК — пабмед
    1. Ashouri JF, Weiss A (2017) Эндогенный Nur77 является специфическим индикатором передачи сигналов антигенного рецептора в Т- и В-клетках человека. Дж. Иммунол 198: 657–668. — ЧВК — пабмед
    1. Azzam HS, Grinberg A, Lui K, Shen H, Shores EW, Love PE (1998) Экспрессия CD5 в процессе развития регулируется сигналами Т-клеточного рецептора (TCR) и авидностью TCR.J Exp Med 188: 2301–2311 — ЧВК — пабмед
    1. Azzam HS, DeJarnette JB, Huang K, Emmons R, Park CS, Sommers CL, El-Khoury D, Shores EW, Love PE (2001) Тонкая настройка передачи сигналов TCR с помощью CD5. Дж Иммунол 166: 5464–5472 — пабмед
    1. Бейкер С.К., Бауэр С.Р., Бейер Р.П., Брентон Д.Д., Бромли Б., Беррилл Дж., Каустон Х., Конли М.П., ​​Элеспуру Р., Феро М. и др. (2005) Консорциум внешнего контроля РНК: отчет о ходе работы. Нат-методы 2: 731–734 — пабмед

Показать все 65 ссылок

Типы публикаций

  • Поддержка исследований, не-U.С. Правительство

термины MeSH

  • Аутоантигены / иммунология
  • Дифференцировка клеток / генетика
  • Дифференцировка клеток/иммунология*
  • Подсемейство ядерных рецепторов 1, группа F, член 3 / генетика
  • Подсемейство ядерных рецепторов 1, группа F, член 3 / иммунология
  • Протоонкогенные белки c-maf / генетика
  • Протоонкогенные белки c-maf / иммунология
  • Рецепторы, Антиген, Т-Клетка, гамма-дельта/генетика
  • Рецепторы, антигены, Т-клетки, гамма-дельта / иммунология*
  • Т-лимфоциты/иммунология*

вещества

  • Подсемейство ядерных рецепторов 1, группа F, член 3
  • Протоонкогенные белки c-maf
  • Рецепторы, антиген, Т-клетка, гамма-дельта

LinkOut — больше ресурсов

  • Полнотекстовые источники

  • Базы данных молекулярной биологии

[Икс]

Укажите

Копировать

Формат: ААД АПА МДА НЛМ

Суммировать, анализировать и визуализировать файлы MAF

Соматические взаимодействия

Взаимоисключающие или совместно встречающиеся наборы генов могут быть обнаружены с помощью функции somaticInteractions , которая выполняет попарный точный тест Фишера для обнаружения такой значимой пары генов.

  ## ген1 ген2 pValue oddsRatio 00 11 01 10 Событие
## 1: ASXL1 RUNX1 0.0001541586 55.215541 176 4 12 1 Co_Occurence
## 2: IDh3 RUNX1 0,0002809928 9,5 164 7 9 13 Co_Occurence
## 3: IDh3 ASXL1 0,0004030636 41,077327 172 4 1 16 Co_Occurence
## 4: FLT3 NPM1 0,00096 3,763161 125 17 16 35 Co_Occurence
## 5: SMC3 DNMT3A 0,0010451985 20,177713 144 6 42 1 Co_Occurence
## ---
## 296: PLCE1 ASXL1 1.0000000000 0,000000 184 0 5 4 Взаимоисключающий
## 297: RAD21 FAM5C 1.0000000000 0.000000 183 0 5 5 Взаимоисключающий
## 298: PLCE1 FAM5C 1.0000000000 0.000000 184 0 5 4 Взаимоисключающий
## 299: PLCE1 RAD21 1.0000000000 0.000000 184 0 5 4 Взаимоисключающий
## 300: ЭЖ3 PLCE1 1.0000000000 0.000000 186 0 4 3 Взаимоисключающий
## пара event_ratio
## 1: ASXL1, RUNX1 4/13
## 2: IDh3, RUNX1 7/22
## 3: ASXL1, IDh3 4/17
## 4: FLT3, NPM1 17/51
## 5: DNMT3A, SMC3 6/43
## ---
## 296: ASXL1, PLCE1 0/9
## 297: FAM5C, RAD21 0/10
## 298: FAM5C, PLCE1 0/9
## 299: PLCE1, RAD21 0/9
## 300: ЭЖ3, PLCE1 0/7  

Обнаружение генов-драйверов рака на основе позиционной кластеризации

maftools имеет функцию oncodrive , которая идентифицирует раковые гены (драйверы) из данного MAF. oncodrive основан на алгоритме oncodriveCLUST, изначально реализованном в Python. Концепция основана на том факте, что большинство вариантов генов, вызывающих рак, сосредоточены в нескольких специфических локусах (так называемых «горячих точках»). Этот метод использует такие положения для идентификации генов рака. Если вы используете эту функцию, процитируйте статью 7 OncodriveCLUST.

  ## Предупреждение в oncodrive(maf=laml,AACol="Protein_Change",minMut=5,
## pvalMethod = "zscore"): Oncodrive был заменен OncodriveCLUSTL.Видеть
## http://bg.upf.edu/group/projects/oncodrive-clust.php  
  ## Hugo_Symbol Frame_Shift_Del Frame_Shift_Ins In_Frame_Del In_Frame_Ins
## 1: IDh2 0 0 0 0
## 2: IDh3 0 0 0 0
## 3: НПМ1 0 33 0 0
## 4: NRAS 0 0 0 0
## 5: U2AF1 0 0 0 0
## 6: КОМПЛЕКТ 1 1 0 1
## Missense_Mutation Nonsense_Mutation Splice_Site total MutatedSamples
## 1: 18 0 0 18 18
## 2: 20 0 0 20 20
## 3: 1 0 0 34 33
## 4: 15 0 0 15 15
## 5: 8 0 0 8 8
## 6: 7 0 0 10 8
## AlteredSamples clusters muts_in_clusters clusterScores protLen zscore
## 1: 18 1 18 1. 0000000 414 5.546154
## 2: 20 2 20 1,0000000 452 5,546154
## 3: 33 2 32 0,65 294 5,0

## 4: 15 2 15 0,51 189 4,7 ## 5: 8 1 7 0,8750000 240 4,584615 ## 6: 8 2 9 0,8500000 976 4,3 ## pval fdr fract_muts_in_clusters ## 1: 1.460110э-08 1.022077э-07 1.0000000 ## 2: 1.460110e-08 1.022077e-07 1.0000000 ## 3: 1.756034e-07 8.1e-07 0.65 ## 4: 3.800413e-07 1.330144e-06 1.0000000 ## 5: 2.274114e-06 6.367520e-06 0.8750000 ## 6: 5.607691e-06 1.308461e-05 0.

00

Мы можем нанести результаты на график, используя plotOncodrive .

plotOncodrive строит результаты в виде точечной диаграммы с размером точек, пропорциональным количеству кластеров, обнаруженных в гене.По оси X показано количество мутаций (или доля мутаций), наблюдаемых в этих кластерах. В приведенном выше примере IDh2 имеет один кластер, и все 18 мутаций накапливаются в этом кластере, что дает ему кластерную оценку, равную единице. Подробнее об алгоритме oncodrive см. в статье 7 OncodriveCLUST.

Добавление и суммирование доменов pfam

maftools поставляется с функцией pfamDomains , которая добавляет информацию о домене pfam к изменениям аминокислот. pfamDomain также обобщает изменения аминокислот в соответствии с затронутыми доменами. Это служит цели узнать, какой домен в данной когорте рака поражается чаще всего. Эта функция основана на модуле аннотации Pfam из инструмента MuSic 8.

  ## Предупреждение в pfamDomains(maf = laml, AACol = "Protein_Change", top = 10): удалено
## 50 мутаций, для которых положение AA не было доступно  

  ## HGNC AAPos Variant_Classification N общая доля DomainLabel
## 1: DNMT3A 882 Missense_Mutation 27 54 0.5000000 AdoMet_MTases
## 2: IDh2 132 Missense_Mutation 18 18 1.0000000 PTZ00435
## 3: IDh3 140 Missense_Mutation 17 20 0,8500000 PTZ00435
## 4: FLT3 835 Missense_Mutation 14 52 0,26 PKc_like
## 5: FLT3 599 In_Frame_Ins 10 52 0. 1

7 PKc_like ## --- ## 1512: ZNF646 875 Missense_Mutation 1 1 1.0000000 ## 1513: ZNF687 554 Missense_Mutation 1 2 0.5000000 <нет данных> ## 1514: ZNF687 363 Missense_Mutation 1 2 0.5000000 ## 1515: ZNF75D 5 Missense_Mutation 1 1 1.0000000 ## 1516: ZNF827 427 Frame_Shift_Del 1 1 1.0000000

  ## DomainLabel nMuts nGenes
## 1: PKc_like 55 5
## 2: PTZ00435 38 2
## 3: AdoMet_MTases 33 1
## 4: 7tm_1 24 24
## 5: COG5048 17 17
## ---
## 499: рибокиназа 1 1
## 500: rim_protein 1 1
## 501: sigpep_I_bact 1 1
## 502: трп 1 1
## 503: zf-BED 1 1  

Анализ выживания

Анализ выживаемости является неотъемлемой частью когортных проектов секвенирования.Функция mafSurvive выполняет анализ выживаемости и строит кривую Каплана Мейера, группируя образцы на основе статуса мутации определенных пользователем генов или предоставленных вручную образцов, которые составляют группу. Эта функция требует, чтобы входные данные содержали Tumor_Sample_Barcode (убедитесь, что они совпадают с таковыми в файле MAF), двоичное событие (1/0) и время до события.

Наши данные аннотации уже содержат информацию о выживании, и если у вас есть данные о выживании, хранящиеся в отдельной таблице, предоставьте их через аргумент ClinicalData

Мутация в любых заданных генах

  ## Поиск клинических данных в слоте аннотаций MAF..  
  ## Количество мутированных образцов для данных генов:  
  ## DNMT3A
## 48  
  ## Удалено 11 образцов с NA  
  ## Средняя выживаемость..  
  ## Среднее время группы N
## 1: Мутант 245 45
## 2: WT 396 137  

Предсказать наборы генов, связанные с выживанием

Определить набор генов, который приводит к плохой выживаемости

  ## Удалено 11 образцов с NA  
  ## Gene_combination P_value hr WT Mutant
## 1: FLT3_DNMT3A 0.00104 2,510 164 18
## 2: DNMT3A_SMC3 0,04880 2,220 176 6
## 3: DNMT3A_NPM1 0,07190 1,720 166 16
## 4: DNMT3A_TET2 0,19600 1,780 176 6
## 5: FLT3_TET2 0,20700 1,860 177 5
## 6: NPM1_IDh2 0,21900 0,495 176 6
## 7: DNMT3A_IDh2 0,29300 1,500 173 9
## 8: IDh3_RUNX1 0,31800 1,580 176 6
## 9: FLT3_NPM1 0,53600 1,210 165 17
## 10: DNMT3A_IDh3 0,68000 0,747 178 4
## 11: DNMT3A_NRAS 0,99200 0,986 178 4  

Приведенные выше результаты показывают комбинацию (N = 2) генов, которые связаны с плохой выживаемостью (P < 0. 05). Мы можем нарисовать кривую КМ для приведенных выше результатов с помощью функции mafSurvGroup

.
  ## Поиск клинических данных в слоте аннотации MAF..  
  ## Удалено 11 образцов с NA  
  ## Средняя выживаемость..  
  ## Среднее время группы N
## 1: Мутант 242,5 18
## 2: WT 379,5 164  

Сравнение двух когорт (MAF)

Раки отличаются друг от друга характером мутаций.Мы можем сравнить две разные когорты, чтобы обнаружить такие дифференциально мутировавшие гены. Например, недавняя статья Madan et. al 9, показали, что пациенты с рецидивом ОПЛ (острый промиелоцитарный лейкоз) склонны к мутациям в генах PML и RARA, которые отсутствовали на начальной стадии заболевания. Это различие между двумя когортами (в данном случае первичным и рецидивным APL) можно обнаружить с помощью функции mafComapre , которая выполняет тест Фишера для всех генов между двумя когортами для обнаружения дифференциально мутировавших генов.

  ## $результаты
## Hugo_Symbol Первичный рецидив pval или ci.up ci.low
## 1: ПМЛ 1 11 1,529935e-05 0,03537381 0,2552937 0,000806034
## 2: РАРА 0 7 2.574810e-04 0.00000000 0.3006159 0.000000000
## 3: RUNX1 1 5 1.310500e-02 0.08740567 0.8076265 0.001813280
## 4: FLT3 26 4 1.812779e-02 3.56086275 14.7701728 1.1469
## 5: ARID1B 5 8 2.758396e-02 0.26480490 0.9698686 0,064804160
## 6: WT1 20 14 2.229087e-01 0.60619329 1.4223101 0.263440988
## 7: КРАС 6 1 4.334067э-01 2.88486293 135.53

0.337679367 ## 8: NRAS 15 4 4.353567e-01 1.85209500 8.0373994 0.553883512 ## 9: ARID1A 7 4 7.457274e-01 0.80869223 3.09 0.195710173 ## adjPval ## 1: 0,0001376942 ## 2: 0,0011586643 ## 3: 0,03868 ## 4: 0,0407875250 ## 5: 0,0496511201 ## 6: 0,3343630535 ## 7: 0,4897762916 ##8:0.4897762916 ## 9: 0,7457273717 ## ## $SampleSummary ## Размер выборки когорты ## 1: Первичный 124 ## 2: Рецидив 58

Лесные участки

Приведенные выше результаты показывают два гена PML и RARA, которые сильно мутированы при рецидиве APL по сравнению с первичным APL. Мы можем визуализировать эти результаты в виде лесной диаграммы.

Земельные участки в кооперативе

Другим альтернативным способом отображения вышеприведенных результатов является построение двух онкоплотов рядом друг с другом. Функция coOncoplot берет два основных объекта и отображает их рядом друг с другом для лучшего сравнения.

Участки Co-bar

Леденец участок-2

Наряду с графиками, показывающими когортные различия, также возможно показать генные различия с помощью функции lollipopPlot2 .

Клинический обогащенный анализ

ClinicalEnrichment — это еще одна функция, которая принимает любые клинические признаки, связанные с образцами, и выполняет анализ обогащения. Он выполняет различные групповые и парные сравнения, чтобы идентифицировать обогащенные мутации для каждой категории в признаке клинсилы.Ниже приведен пример определения мутаций, связанных с FAB_classification.

  ## Размер выборки на фактор в FAB_classification:  
  ##
## М0 М1 М2 М3 М4 М5 М6 М7
## 19 44 44 21 39 19 3 3  
  ## Hugo_Symbol Group1 Group2 n_mutated_group1 n_mutated_group2 p_value
## 1: IDh2 M1 Остальные 11 из 44 7 из 149 0,0002597371
## 2: TP53 M7 Остальные 3 из 3 12 из 190 0,0003857187
## 3: DNMT3A M5 Остальные 10 из 19 38 из 174 0.00884
## 4: CEBPA M2 Остальные 7 из 44 6 из 149 0,0117352110
## 5: RUNX1 M0 Остальные 5 из 19 11 из 174 0,0117436825
## 6: NPM1 M5 Остальные 7 из 19 26 из 174 0,0248582372
## 7: NPM1 M3 Остальные 0 из 21 33 из 172 0,0278630823
## 8: DNMT3A M3 Остальные 1 из 21 47 из 172 0,02111
## ИЛИ ИЛИ_низкий ИЛИ_высокий fdr
## 1: 6,670592 2,173829026 21,9607250 0,0308575
## 2: Инф 5.355415451 Информация 0,0308575
## 3: 3,7 1,333635173 11,8455979 0,3757978
## 4: 4,463237 1,204699322 17,1341278 0,3757978
## 5: 5,216902 1,243812880 19,4051505 0,3757978
## 6: 3,2 1,001404899 10,1210509 0,5880102
## 7: 0,000000 0,000000000 0,8651972 0,5880102
## 8: 0,133827 0,003146708 0,8848897 0,5880102  

Приведенные выше результаты показывают, что мутации IDh2 повышены в подтипе лейкемии M1 по сравнению с остальной частью когорты. Точно так же DNMT3A находится в M5, RUNX1 — в M0 и так далее. Это хорошо известные результаты, и эта функция эффективно воспроизводит их.Для проведения такого анализа можно использовать любые клинические признаки. Существует также небольшая функция — plotEnrichmentResults , которую можно использовать для построения графика этих результатов.

Взаимодействие лекарств с генами

DrugInteractions функциональные проверки взаимодействий между генами и лекарственными препаратами и информация о способности генов принимать наркотики, собранная из базы данных по взаимодействию генов с наркотиками.

На приведенном выше графике показаны потенциальные категории генов, пригодных для приема наркотиков, а также до 5 генов, вовлеченных в них.Можно также извлечь информацию о взаимодействиях между наркотиками и генами. Например, ниже приведены результаты для известных/заявленных препаратов, взаимодействующих с DNMT3A.

  ## Количество заявленных препаратов для данных генов:
## Ген N
## 1: DNMT3A 7  
  ## Типы взаимодействия генов
## 1: DNMT3A Н/Д
## 2: DNMT3A ДАУНОРУБИЦИН Даунорубицин
## 3: DNMT3A ДЕЦИТАБИН Децитабин
## 4: DNMT3A ИДАРУБИЦИН ИДАРУБИЦИН
## 5: DNMT3A ДЕЦИТАБИН ДЕЦИТАБИН
## 6: Ингибитор DNMT3A DECITABINE CHEMBL1201129
## 7: Ингибитор DNMT3A AZACITIDINE CHEMBL1489  

Пожалуйста, цитируйте статью DGIdb, если считаете эту функцию полезной 10.

Отказ от ответственности. Ресурсы, используемые в этой функции, предназначены исключительно для исследовательских целей. Он не должен использоваться в экстренных случаях или для медицинских или профессиональных консультаций.

Онкогенные сигнальные пути

Онкогенные пути функциональные проверки для обогащения известных онкогенных сигнальных путей в когортах TCGA 11.

  ## Путь N n_affected_genes Fraction_affected Mutated_samples
## 1: ПИ3К 29 1 0.03448276 1
## 2: NRF2 3 1 0,33333333 1
## 3: TP53 6 2 0,33333333 15
## 4: WNT 68 3 0,04411765 4
## 5: МИК 13 3 0,23076923 3
## 6: ВЫРЕЗ 71 6 0,08450704 8
## 7: Бегемот 38 7 0,18421053 7
## 8: РТК-РАН 85 18 0,21176471 97
## Fraction_mutated_samples
## 1:0.005181347
## 2: 0,005181347
## 3: 0,077720207
## 4: 0,020725389
## 5: 0,015544041
## 6: 0,041450777
## 7: 0,036269430
## 8: 0,5025  

Также можно визуализировать полный путь.

Гены-супрессоры опухоли выделены красным, а онкогены выделены синим шрифтом.

Гетерогенность опухоли и баллы по MATH

Неоднородность образцов опухолей

Опухоли, как правило, гетерогенны i.д., состоять из нескольких клонов. Об этой неоднородности можно судить по кластеризации частот вариантов аллелей. Функция inferHeterogeneity использует информацию vaf для кластеризации вариантов (используя mclust ) для определения клональности. По умолчанию функция inferHeterogeneity ищет столбец t_vaf , содержащий информацию vaf. Однако, если имя поля отличается от t_vaf , мы можем указать его вручную, используя аргумент vafCol . Например, в этом примере vaf хранится под именем поля i_TumorVAF_WU .

  ## Пакет mclust версии 5.4.7
## Введите 'citation("mclust")' для цитирования этого пакета R в публикациях.  
  ## Обработка TCGA-AB-2972..  
  ## Кластер Tumor_Sample_Barcode означает Vaf
## 1: TCGA-AB-2972 2 0,4496571
## 2: TCGA-AB-2972 1 0,2454750
## 3: выброс TCGA-AB-2972 0,36  

На приведенном выше рисунке показано четкое разделение двух клонов, сгруппированных со средней частотой вариантных аллелей ~45% (основной клон), и другого минорного клона с частотой вариантных аллелей ~25%.

Хотя кластеризация частот вариантных аллелей дает нам хорошее представление о гетерогенности, также возможно измерить степень гетерогенности с точки зрения числового значения. Оценка MATH (упомянутая в качестве подзаголовка на графике выше) представляет собой простую количественную меру неоднородности внутри опухоли, которая рассчитывает ширину распределения vaf. Установлено, что более высокие баллы по MATH связаны с плохим исходом. Показатель MATH также можно использовать в качестве прокси-переменной для анализа выживаемости 11.

Игнорирование вариантов в областях с измененным числом копий

Мы можем использовать информацию о количестве копий, чтобы игнорировать варианты, расположенные в областях с измененным числом копий.Изменения числа копий приводят к аномально высокой/низкой частоте вариантных аллелей, что имеет тенденцию влиять на кластеризацию. Удаление таких вариантов улучшает кластеризацию и оценку плотности, сохраняя при этом биологически значимые результаты. Информация о количестве копий может быть предоставлена ​​в виде сегментированного файла, сгенерированного программами сегментации, такими как Circular Binary Segmentation из пакета «DNACopy» Bioconductor 6.

  ## Обработка TCGA-AB-3009..  
  ## Удален 1 вариант без данных номера копии. 
  ## Hugo_Symbol Хромосома Start_Position End_Position Tumor_Sample_Barcode
## 1: PHF6 23 133551224 133551224 TCGA-AB-3009
## t_vaf Segment_Start Segment_End Segment_Mean CN
## 1: 0,12 НП НП НП НП  
  ## Номер копии измененные варианты:  
  ## Hugo_Symbol Хромосома Start_Position End_Position Tumor_Sample_Barcode
## 1: NFKBIL2 8 145668658 145668658 TCGA-AB-3009
## 2: NF1 17 29562981 29562981 TCGA-AB-3009
## 3: SUZ12 17 302 302 TCGA-AB-3009
## t_vaf Segment_Start Segment_End Segment_Mean Кластер CN
## 1:0.4415584 145232496 145760746 0,3976 2,634629 CN_altered
## 2: 0,8419000 255 30363868 -0,9157 1,060173 CN_altered
## 3: 0,8958333 255 30363868 -0,9157 1,060173 CN_altered  

На приведенном выше рисунке показаны два гена NF1 и SUZ12 с высокими показателями VAF, что связано с изменением количества копий (делецией). Эти два гена игнорируются при анализе.

Сигнатуры мутаций

Каждый рак по мере своего развития оставляет след, характеризующийся специфическим набором нуклеотидных замен.Александров и др. продемонстрировали такие мутационные сигнатуры, полученные из более чем 7000 образцов рака 5. Такие сигнатуры могут быть извлечены путем разложения матрицы нуклеотидных замен, классифицированных на 96 классов замен на основе непосредственных оснований, окружающих мутировавшее основание. Извлеченные подписи также можно сравнить с проверенными подписями.

Первым шагом в сигнатурном анализе является получение соседних оснований, окружающих мутировавшее основание, и формирование матрицы мутаций. ПРИМЕЧАНИЕ. В более ранних версиях maftools в качестве входных данных требовался файл fasta.Но начиная с версии 1.8.0 объекты BSgenome используются для более быстрого извлечения последовательности.

  ##
## Прикрепление пакета: 'BiocGenerics'  
  ## Следующие объекты маскируются из 'package:stats':
##
## IQR, mad, sd, var, xtabs  
  ## Следующие объекты маскируются из 'package:base':
##
## Фильтр, Поиск, Карта, Позиция, Уменьшение, любое дублирование, добавление,
## as. data.frame, basename, cbind, colnames, dirname, do.call,
## дублируется, eval, evalq, get, grep, grepl, intersect, is.несортированный,
## lapply, mapply, match, mget, order, paste, pmax, pmax.int, pmin,
## pmin.int, rank, rbind, rownames, sapply, setdiff, sort, table,
## tapply, union, unique, unsplit, which.max, which.min  
  ##
## Прикрепление пакета: 'S4Vectors'  
  ## Следующие объекты маскируются из 'package:base':
##
## I, expand.grid, unname  
  ##
## Прикрепление пакета: 'Biostrings'  
  ## Следующий объект замаскирован от 'package:base':
##
## стррасплит  
  ## Предупреждение в тринуклеотидной матрице (maf = laml, prefix = "chr", add = TRUE, ref_genome = "BSgenome.Hsapiens.UCSC.hg19"): имена хромосом в MAF должны совпадать с именами хромосом в эталонном геноме.
## Игнорирование 101 однонуклеотидного варианта отсутствующих хромосом chr23  
  ## - Извлечение 5-футовых и 3-футовых соседних оснований
## - Извлечение +/- 20 п. н. вокруг мутировавших оснований для фоновой оценки C>T
## -Оценка показателей обогащения APOBEC
## --Выполнение одностороннего теста Фишера для обогащения APOBEC
## ---мутации, связанные с APOBEC, обнаружены в 3,315 % образцов (показатель обогащения APOBEC > 2; 6 из 181 образца)
## -Создание матрицы мутаций
## --матрица размером 188x96  

Вышеуказанная функция выполняет два шага:

  • Оценивает баллы обогащения APOBEC
  • Подготавливает матрицу мутаций для сигнатурного анализа.

Оценка обогащения APOBEC.

Мутации, индуцированные APOBEC, чаще встречаются в солидных опухолях и в основном связаны с переходными событиями C>T, происходящими в мотиве TCW. Показатели обогащения APOBEC в приведенной выше команде оцениваются с использованием метода, описанного Roberts et al. происходит в пределах 20 п.н. от мутировавших оснований.

\[\frac{n_{tCw} * background_C}{n_C * background_{TCW}}\]

Односторонний точный тест Фишера также проводится для статистической оценки показателя обогащения, как описано в оригинальном исследовании Roberts et al.

Различия между обогащенными и необогащенными образцами APOBEC

Мы также можем проанализировать различия в мутационных паттернах между образцами, обогащенными APOBEC, и образцами, не обогащенными APOBEC. plotApobecDiff — это функция, которая берет показатели обогащения APOBEC, оцененные с помощью тринуклеотидной матрицы , и классифицирует образцы на обогащенные APOBEC и не обогащенные APOBEC.После стратификации он сравнивает эти две группы, чтобы идентифицировать дифференциально измененные гены.

Обратите внимание, что LAML без обогащения APOBEC не является идеальной когортой для такого рода анализа, и поэтому приведенный ниже график предназначен только для демонстрационных целей.

  ## - Обработка клинических данных
## - Обработка клинических данных  

  ## $результаты
## Hugo_Symbol Enriched nonEnriched pval или ci.up
## 1: TP53 2 13 0.08175632 5.9976455 46.608861
## 2: ТЭТ2 1 16 0,45739351 1,

02 18,983979 ## 3: FLT3 2 45 0,65523131 1,4081851 10,211621 ## 4: DNMT3A 1 47 1,00000000 0,5335362 4,9 ## 5: ADAM11 0 2 1. 00000000 0.0000000 164.1
## --- ## 132: WAC 0 2 1.00000000 0.0000000 164.1 ## 133: WT1 0 12 1.00000000 0,0000000 12,6
## 134: ZBTB33 0 2 1.00000000 0.0000000 164.1 ## 135: ZC3h28 0 2 1.00000000 0.0000000 164.1 ## 136: ZNF687 0 2 1.00000000 0.0000000 164.1 ## ci.low adjPval ## 1: 0,49875432 1 ## 2: 0,03882963 1 ## 3: 0,12341748 1 ## 4: 0,01101929 1 ## 5: 0.00000000 1 ## --- ## 132: 0.00000000 1 ## 133: 0.00000000 1 ##134:0.00000000 1 ## 135: 0.00000000 1 ## 136: 0.00000000 1 ## ## $SampleSummary ## Cohort SampleSize Среднее Медиана ## 1: Обогащенный 6 7,167 6,5 ## 2: необогащенный 172 9,715 9,0

Анализ подписи

Анализ подписи включает следующие этапы.

  1. оценкаПодписи , которая запускает NMF в диапазоне значений и измеряет качество соответствия с точки зрения корреляции Кофенетика.
  2. plotCophenetic — рисует локтевой график и помогает определить оптимальное количество подписей. Наилучшая возможная сигнатура — это значение, при котором кофенетическая корреляция значительно падает.
  3. extractSignatures — использует неотрицательную факторизацию матрицы для разложения матрицы на n подписей. n выбирается на основе двух предыдущих шагов. В случае, если у вас уже есть хорошая оценка n , вы можете пропустить два предыдущих шага.
  4. compareSignatures — подписи, извлеченные из предыдущего шага, можно сравнить с известными подписями11 из базы данных COSMIC, а косинусное сходство вычисляется для определения наилучшего совпадения.
  5. plotSignatures — подписи участков

Примечание: В предыдущих версиях extractSignatures использовался для автоматического выполнения вышеуказанных шагов. После версии 2.2.0 основная функция разделена не более чем на 5 шагов для гибкости пользователя.

Нарисуйте кривую, чтобы визуализировать и выбрать оптимальное количество подписей из приведенных выше результатов.

Наилучшее возможное значение — это значение, при котором значение корреляции по оси Y значительно падает.В данном случае оно равно n = 3 . LAML не является идеальным примером для сигнатурного анализа с его низкой частотой мутаций, но для солидных опухолей с более высокой мутационной нагрузкой можно ожидать больше сигнатур при условии достаточного количества образцов.

После оценки n можно запустить основную функцию.

  ## - Запуск NMF для ранга факторизации: 3  
  ## - Завершено через 2,629 с (процессор 2,420 с)  

Сравните обнаруженные сигнатуры с базой данных сигнатур COSMIC Legacy или SBS.

  ## -Сравнение с КОСМИЧЕСКИМИ сигнатурами  
  ## ------------------------------------  
  ## --Найдена подпись_1, наиболее похожая на COSMIC_1  
  ## Этиология: спонтанное дезаминирование 5-метилцитозина [косинус-сходство: 0,84]  
  ## --Найдена подпись_2, наиболее похожая на COSMIC_1  
  ## Этиология: спонтанное дезаминирование 5-метилцитозина [косинус-сходство: 0. 577]  
  ## --Найдена подпись_3, наиболее похожая на COSMIC_5  
  ## Этиология: Неизвестна [косинусное сходство: 0,851]  
  ## ------------------------------------  
  ## -Сравнение с КОСМИЧЕСКИМИ подписями
## ------------------------------------  
  ## --Найдена подпись_1, наиболее похожая на SBS1  
  ## Этиология: спонтанное или ферментативное дезаминирование 5-метилцитозина [косинус-сходство: 0.858]  
  ## --Найдена подпись_2, наиболее похожая на SBS6  
  ## Этиология: дефектная репарация несоответствия ДНК [косинусное сходство: 0,538]  
  ## --Найдена подпись_3, наиболее похожая на SBS3  
  ## Этиология: Дефекты репарации ДНК-DSB с помощью HR [косинусное сходство: 0,836]  
  ## ------------------------------------  

compareSignatures возвращает полную таблицу косинусного сходства с сигнатурами COSMIC, которую можно проанализировать дополнительно. На графике ниже показано сравнение сходства обнаруженных подписей с проверенными подписями.

Окончательно нанеси подписи

Если вам нравятся 3D барпоты, вы можете установить пакет barplot3d и визуализировать результаты с помощью функции legoplot3d .

ПРИМЕЧАНИЕ:

  1. Если вы получаете сообщение об ошибке при запуске extractSignatures с жалобой ни один из пакетов не загружен , пожалуйста, вручную загрузите библиотеку NMF и перезапустите.

  2. Если либо extractSignatures , либо AssessmentSignatures останавливаются между ними, возможно, это связано с низким количеством мутаций в матрице. В этом случае перезапустите функции с аргументом pConstant , установленным на маленькое положительное значение (например, 0,1).

Рукописный поэтический отрывок из произведения Мозеса Брауна «К реке Леа»; наклеенный карандашный рисунок пейзажа с мостом над водой, подписанный «M.

A.F.»
Заголовок
Рукописный поэтический отрывок из произведения Мозеса Брауна «К реке Леа»; смонтированный карандашный рисунок пейзажа с мостом над водой, подписанный «М.А.Ф.», лист 5 (лицевая сторона)
Имена
Браун, Мозес, 1704-1787 (Автор в цитатах или отрывках из текста)
Коллекция

Альбом для вырезок Хьюберта Томаса Паркера

Даты/происхождение
Дата создания: 1820–1831 (приблизительно)
Библиотеки
Carl H. Pforzheimer Collection of Shelley and His Circle
Полка: Pforz BND-MSS (Parker, H. T.)
Жанры
Рисунки
Физическое описание
Карандашные работы
Тип ресурса
Неподвижное изображение
Языки
Английский
Идентификаторы
Идентификатор каталога NYPL (номер B): b19819414
Универсальный уникальный идентификатор (UUID): fd432df0-44b3-0135-6add-475a678c40a2
Заявление о правах
Публичная библиотека Нью-Йорка считает, что этот объект является общественным достоянием в соответствии с законодательством США, но не определяла статус его авторского права в соответствии с законами об авторском праве других стран. Этот элемент не может находиться в общественном достоянии в соответствии с законодательством других стран. Хотя это и не обязательно, если вы хотите указать нас в качестве источника, используйте следующее заявление: «Из Нью-Йоркской публичной библиотеки» и предоставьте обратную ссылку на элемент на нашем сайте цифровых коллекций. Это помогает нам отслеживать, как используется наша коллекция, и помогает оправдать свободный выпуск еще большего количества контента в будущем.

Пункт хронологии событий

  • 1704: Рождение Творца
  • 1787: Умер Творец
  • 1820: Создано (приблизительно)
  • 2017: Оцифровано
  • 2022: Найден тобой!
  • 2023

Vitesco Technologies — Датчик массового расхода воздуха

Vitesco Technologies — Датчик массового расхода воздуха — MT MAF
  • Контакт
  • Поиск
  • Глобальный веб-сайт (английский)

  • © Витеско Технологии

    • Высокая точность измерения расхода и стабильность сигнала
    • Встроенная защита от воды и загрязнения
    • Отличная производительность при пульсации потока воздуха на впуске
    • Пользовательская программируемая выходная характеристика
    • Технология обнаружения: двунаправленная термопленка MEMS
    • Диапазон расхода: от 5 кг/ч до 800 кг/ч (трубка 62 мм)
    • Допуск новой детали: 1. 5%
    • Напряжение питания: 5 В ± 0,5 В
    • Потребляемый ток: макс. 8 мА
    • Выходной сигнал: частота
    • Датчик температуры воздуха на впуске опционально

    границ | c-MAF, швейцарский армейский нож для толерантности лимфоцитов

    Введение

    Ген Maf (мышечно-апоневротическая фибросаркома) кодирует фактор транскрипции c-Maf или MAF.Первоначально идентифицированный в естественной мышечно-апоневротической фибросаркоме кур, инфицированных дефектным по репликации ретровирусом AS42, член-основатель семейства Maf, названный v-Maf, был описан как онкоген (1-3). С помощью зонда, содержащего последовательность v-Maf, его клеточный аналог, идентифицированный как c-Maf, был впоследствии клонирован из ряда геномов позвоночных (4). Вскоре было обнаружено, что в дополнение к своей функции онкогена c-Maf регулирует различные процессы клеточной дифференцировки и развития в тканях.В частности, экспрессия c-Maf контролирует дифференцировку клеток волокон хрусталика, экспрессию кристаллических генов, а также развитие хрусталика (5-7). В нервной ткани c-Maf контролирует экспрессию механорецепторов, участвующих в осязании (8, 9). Он также регулирует эмбриональное развитие канальцевых почечных клеток (10) и дифференцировку хондроцитов во время развития эндохондральной кости (11-13). c-Maf играет преобладающую роль в эритропоэзе, сопровождающем образование эритробластических островков в печени плода (14).В островках поджелудочной железы свиней и человека (15) c-Maf также регулирует выработку гормона глюкагона, тем самым устанавливая эндокринную функцию поджелудочной железы (16). В соответствии с основным вкладом c-Maf в процессы развития и физиологические процессы, мыши, лишенные c-Maf, являются эмбрионально (14) или перинатально (5, 7) летальными в зависимости от типа фона C57BL/6. Некоторые мыши на фоне BALB/c доживают до зрелого возраста (10, 13).

    Параллельно с открытием многих ролей c-Maf в развитии тканей, c-Maf вскоре появился как иммунный регулятор и первоначально был идентифицирован как фактор транскрипции Th3.Подобно его функции в развитии тканей, роль, приписываемая c-Maf в иммунной регуляции, с годами расширилась и распространилась на большинство, если не на все, известные типы иммунных клеток. Хотя роль c-Maf также изучалась в клетках врожденного иммунитета (17–19) и В-лимфоцитах (20), мы сосредоточились на c-Maf в субпопуляциях Т-клеток, где c-Maf регулирует дифференцировку, а также функцию нескольких подмножеств Т-клеток CD4, что придает ему решающее значение в Т-клеточном иммунитете. Недавние исследования выявили роль c-Maf в контроле кишечных Th27-реакций регуляторными Т-клетками, позиционируя его как важный фактор в спецификации регуляторных Т-клеток и, в более широком смысле, в поддержании гомеостаза кишечника.Этот обзор направлен на представление и обсуждение последних достижений, подчеркивающих особую роль, которую играет c-Maf в дифференцировке, функции и гомеостазе Т-лимфоцитов.

    Транскрипционный фактор c-Maf

    Этот основной транскрипционный фактор лейциновой молнии (bZIP) принадлежит к суперсемейству AP-1, которое включает Fos, Jun, ATF и CREB. Семейство факторов транскрипции Maf состоит из 7 членов, разделенных на два подкласса: большие белки Maf, состоящие из MAFA/L-MAF, MAFB, MAF/c-Maf и NLR (лейциновая молния нейронной сетчатки), и малые белки Maf, MAFK, MAFG и MAFF, в которых отсутствует амино-концевой домен трансактивации.Семейство факторов транскрипции Maf содержит уникальную и высококонсервативную структуру основной области-лейциновой молнии (bZIP) (21). Основные области димерных факторов Maf позволяют им распознавать палиндромную последовательность, называемую элементом распознавания Maf (MARE). Эта последовательность состоит из сердцевинной области 7-п.н. ТРА-чувствительного элемента (TRE) или 8-п.н. циклического AMP-чувствительного элемента (CRE) и фланкирующей последовательности TGC, связанной расширенной гомологической областью (EHR), обнаруженной исключительно у Maf. белки (22) (рис. 1).Таким образом, эта длинная последовательность распознавания отличает семейство белков Maf от других членов семейства AP-1 и вносит вклад в важные функции белков Maf (23).

    Рисунок 1 . Структуры белков семейства Maf человека и фактора транскрипции c-Jun bZIP. EHR, область расширенной гомологии; TAD, домен трансактивации. * Представлена ​​короткая изоформа (изоформа 1) c-Maf человека.

    Благодаря своему домену лейциновой молнии белки Maf могут образовывать гомо- и гетеродимеры с другими совместимыми белками bZIP, такими как Jun и Fos (24, 25).Белки Maf могут также взаимодействовать с другими белками, отличными от bZIP, включая специфические факторы транскрипции, такие как члены семейства Sox (11).

    Существуют три изоформы c-Maf человека: короткая форма (373 аминокислоты), средняя форма (383 аминокислоты) и длинная форма (на 30 аминокислот больше, чем короткая форма) с молекулярной массой 38,5, 39,6 и 42 кДа. соответственно. У мышей сообщалось только о двух изоформах: длинной форме (380 аминокислот), называемой MAF-201, и короткой форме (370 аминокислот). До сих пор отдельные продукты c-Maf не демонстрировали функциональных различий, но нельзя исключать потенциальную функциональную спецификацию.

    c-Maf расположен на хромосоме 16q23.2 у человека и на хромосоме 8 у мышей (26, 27). c-Maf транслоцируется в 5-10% случаев и/или сверхэкспрессируется в 50% случаев множественной миеломы (ММ) (28, 29). Сверхэкспрессия c-Maf при ММ управляет экспрессией циклина D2, интегрина β7 и ARK5 и приводит к пролиферации, адгезии к клеткам стромы костного мозга, инвазии и миграции плазматических клеток (30). c-Maf также высоко экспрессируется более чем в половине ангиоиммунобластных Т-клеточных лимфом (AITL) (30, 31). Трансгенная избыточная экспрессия c-Maf в Т-клетках регулирует тот же набор экспрессии генов, что и в плазматических клетках, и индуцирует развитие Т-клеточной лимфомы у мышей (30), что указывает на то, что c-Maf является добросовестным онкогеном, способствующим прогрессированию гематологических злокачественных новообразований. .c-Maf также экспрессируется другими видами рака, такими как рак почки или рак головы и шеи, однако его экспрессия систематически не коррелирует с неблагоприятным прогнозом (32).

    Индукция c-Maf в Т-клетках

    Экспрессия и активность c-Maf

    регулируются на транскрипционном, посттранскрипционном, а также посттрансляционном уровнях. Факторы транскрипции и РНК-опосредованное молчание контролируют количество транскриптов Maf, в то время как фосфорилирование и SUMOylation модифицируют активность, субклеточную локализацию и время полужизни белка.

    В Т-клетках антигенные стимулы, которые модулируют стабильность мРНК Maf и/или белка c-Maf, могут также индуцировать экспрессию активаторов транскрипции или могут взаимодействовать с независимыми транскрипционными стимулами, такими как управляемые цитокинами факторы STAT индуцировать транскрипцию c-Maf. Избирательное использование этих путей разными стимулами и в разных клеточных популяциях дает возможность приспосабливать экспрессию c-Maf к разным обстоятельствам.

    Транскрипционная регуляция

    В Т-клетках стимуляция TCR индуцирует транскрипцию гена Maf .Однако для поддержания экспрессии Maf требуются различные дополнительные стимулы, такие как костимулирующие сигналы (33) или присутствие цитокинов, включая IL-4 (34), IL-6 (35), TGF-β ( 36) и Ил-27 (37) (рис. 2).

    Рисунок 2 . Роль c-Maf в различных подтипах Т-клеток. Показаны уровень экспрессии c-Maf, сигналы, регулирующие его экспрессию, партнеры c-Maf и генов-мишеней c-Maf в каждом указанном подтипе Т-клеток.

    Самые высокие уровни транскриптов Maf могут быть обнаружены в клетках Th27 и Tfh.Во время поляризации клеток Th27 для максимальной индукции c-Maf необходимы как TGF-β, так и IL-6, что, в свою очередь, зависит от фосфорилирования STAT3, но не от активации STAT1 или STAT6 (35, 36, 38, 39). Более того, после стимуляции IL-6 STAT3 связывается с промоторной областью Maf в Т-клетках CD4 и трансактивирует Maf в анализе репортерного гена люциферазы (35), тем самым позиционируя STAT3 как важный фактор транскрипции STAT для c-Maf. экспрессия в Т-клетках.

    Первоначально предполагалось, что экспрессия c-Maf зависит от сигнального пути IL-4/STAT6 во время дифференцировки клеток Th3, поскольку эктопическая экспрессия активированного STAT6 в клетках Th2 способствует экспрессии c-Maf наряду с Th3-специфичными цитокинами и экспрессией GATA3 (34). ).Однако введение GATA3 в STAT6-дефицитные Т-клетки восстанавливало экспрессию c-Maf, что указывает на непрямую роль STAT6 в индукции c-Maf во время дифференцировки Th3 (40). Следует отметить, что сигнальный путь IL-6/STAT3 является центральным для экспрессии c-Maf во время развития клеток Th3 (35, 41). В частности, клетки Th3 экспрессируют активированные формы STAT3 ниже сигнального пути STAT6. Абляция STAT3 в развивающихся клетках Th3 не препятствует экспрессии GATA3 и IL-4, но избирательно нарушает экспрессию c-Maf (41).Таким образом, этот сигнальный путь STAT6-to-STAT3 согласовывает предыдущие противоречивые результаты, касающиеся роли STAT6 в индукции c-Maf, и дополнительно подтверждает непрямую роль STAT6 в экспрессии c-Maf.

    Индуцибельный костимулятор (ICOS), экспрессируемый активированными Т-клетками, способствует экспрессии c-Maf в мышиных Th3-клетках, а также в мышиных и человеческих Th27-клетках, хотя молекулярные механизмы помимо этой индукции все еще плохо определены (33, 42–44).

    IL-27, член гетеродимерного семейства цитокинов IL-12/IL-23, продуцируемых АПК, также является мощным индуктором c-Maf во время дифференцировки клеток Tr1 (45).Интересно, что сигналы IL-27 через STAT1/STAT3, как было показано, усиливают экспрессию ICOS, таким образом активируя два независимых пути, которые могут усиливать c-Maf.

    Недавно было показано, что простагландин E2 (PGE2), провоспалительный липидный медиатор, присутствующий в очагах воспаления, ингибирует экспрессию c-Maf в развивающихся клетках Tr1 (46). PGE2 не влиял на активацию STAT1/3, а его ингибирующий эффект опосредовался рецептором простагландина EP4 и передачей сигналов цАМФ (46).

    Экспрессия c-Maf-специфичной межгенной длинной некодирующей РНК, называемой linc-MAF-4, в клетках Th2 ингибирует транскрипцию Maf посредством рекрутирования и активации хроматин-модифицирующих комплексов, включая PCR2-ассоциированную гистонметилтрансферазу, энхансер гомолога zeste 2 (EZh3) и лизин-специфическая гистондеметилаза 1A (LSD1) (47). Повышающая регуляция linc-MAF-4 в Т-клетках CD4 человека напрямую связана с подавлением экспрессии Maf и коррелирует с энцефалитогенной дифференцировкой Th-клеток и годовой частотой рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом (48).

    Посттранскрипционная регуляция

    Экспрессия

    c-Maf строго регулируется малыми некодирующими микроРНК (миРНК). В частности, Maf содержит филогенетически консервативные совпадения семян miR-155 в своем 3′-UTR. Эксперименты с люциферазным репортером подтвердили, что c-Maf 3′-UTR является прямой мишенью miR-155 (49).МиР-155 сильно экспрессируется в активированных Т-клетках, и генетическая инвалидация миР-155 приводила к повышенным уровням c-Maf в линиях Т-клеток, таким образом позиционируя миР-155 как основной регулятор экспрессии c-Maf in vivo (49 ). Роль miR-155 в подавлении экспрессии c-Maf была дополнительно распространена на клетки микроглии во время ответа на ишемию ЦНС (50). c-Maf также является мишенью miR-143 и miR-365 в макрофагах (51) и miR-1290 в карциномах гортани (52). Однако об экспрессии этих микроРНК еще не сообщалось в Т-лимфоцитах.

    Посттрансляционный контроль биологической активности c-Maf

    При активации TCR CARMA1-зависимая активация комплекса IKK приводит к фосфорилированию N-концевой части c-Maf, что необходимо для ядерной транслокации и связывания с промотором генов-мишеней (53). В частности, специфический для Т-клеток дефицит либо CARMA1, либо его субстрата IKKβ сильно снижает ДНК-связывающую активность c-Maf, не влияя на количество c-Maf. Эта IKK-опосредованная активация c-Maf не зависит от активации NF-kB (53).Потеря передачи сигналов CARMA1/IKK приводила только к частичному снижению фосфорилирования c-Maf, указывая на то, что c-Maf может фосфорилироваться несколькими киназами. c-Maf фосфорилируется киназой гликогенсинтазы Ser/Thr 3β (GSK3) в клеточных линиях множественной миеломы человека и в хрусталике, что приводит к стабилизации белка (54, 55). Однако трудно оценить, играет ли GSK3 подобную роль в Т-клетках, поскольку в этом контексте ингибирование GSK3 увеличивает экспрессию c-Maf (56).

    Тирозиновое фосфорилирование c-Maf также имеет решающее значение для его рекрутирования на промоторы IL-4 и IL-21 и для оптимальной продукции цитокинов.Было показано, что фосфорилирование c-Maf по остаткам тирозина положительно и отрицательно регулируется тирозинкиназой TEC и тирозинфосфатазой PTPN22 соответственно (57).

    SUMOилирование c-Maf по остатку 33 лизина снижает его способность связывать промотор Il4 и снижает трансактивирующую активность c-Maf в репортерном анализе люциферазы (58, 59). Кроме того, недавний отчет показал, что c-Maf SUMOylation отрицательно коррелирует с экспрессией IL21 в CD4 T-клетках диабетогенных мышей NOD (60).Кроме того, трансгенная экспрессия SUMO-дефектного c-Maf селективно ингибировала рекрутирование Daxx/HDAC2 на промотор Il21 и усиливала ацетилирование гистонов, опосредованное CREB-связывающим белком (CBP) и p300. Таким образом, статус SUMOylation c-Maf оказывает более сильное регуляторное влияние на IL-21, чем уровень экспрессии c-Maf, посредством регуляции эпигенетических механизмов (60).

    Роль c-Maf IN Т-хелперных клеток

    Регуляция секреции IL-10 в множественных субпопуляциях Т-клеток

    C-Maf приписывается множество ролей в различных субпопуляциях Т-клеток (рис. 2), что свидетельствует о контекстно-специфических эффектах этого транскрипционного фактора.Однако c-Maf позитивно регулирует экспрессию IL10 практически во всех иммунных клетках, включая Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки (36, 37, 61–64), что указывает на наличие общей регуляторной функции, выходящей за рамки отдельной субпопуляции Т-лимфоцитов. конкретные роли.

    IL-10 является важным противовоспалительным цитокином, который играет важную роль в качестве негативного регулятора иммунного ответа на чужеродные или собственные антигены и предотвращает чрезмерное воспаление во время инфекции [рассмотрено в (65–67)].

    Изучение роли c-Maf в трех различных моделях заболеваний, каждая из которых характеризуется преобладающей активностью различных субпопуляций Т-хелперов [малярия — клетки Th2; аллергия на клеща домашней пыли – клетки Th3; экспериментальный аутоиммунный энцефалит (ЭАЭ) — клетки Th27], Gabryšová et al. недавно сообщалось, что экспрессия IL10 была значительно ниже в отсутствие c-Maf в Т-хелперных клетках при всех трех заболеваниях (67). Комбинированное свидетельство открытого хроматина (анализ ATAC-seq), совпадающее со связыванием c-Maf с локусом Il10 (анализ ChIP-seq), подтвердило, что c-Maf является прямым положительным регулятором Il10 in vivo в отдельных клетках Th. подмножества (67).

    c-Maf связывается с консенсусными мотивами MARE в промоторе Il10 (36, 37). Хотя c-Maf может трансактивировать IL10 сам по себе в некоторой степени, одного c-Maf недостаточно для индукции оптимальной экспрессии IL10 в Т-клетках (36, 37). Надежная экспрессия IL-10 требует взаимодействия с дополнительными регуляторами транскрипции, которые варьируются в зависимости от подмножества Т-клеток. c-Maf взаимодействует с арилуглеводородным рецептором (AhR), чтобы индуцировать IL-10 в клетках регуляторного типа 1 (Tr1) (37).Экспрессия AhR в основном управляется TGF-β (68) и не экспрессируется в клетках Th2, в которых тонкая настройка экспрессии IL-10 в основном зависит от взаимодействия c-Maf с Blimp-1 (64). Экспрессия IL-10 в клетках Th3 зависит от факторов транскрипции STAT6, GATA3 и IRF4 (69, 70), но вопрос о том, взаимодействуют ли эти факторы напрямую с c-Maf, требует дальнейшего изучения.

    Таким образом, активность c-Maf в отношении энхансера Il10 может зависеть не только от доступности его мотива, но также и от природы других транскрипционных факторов, которые совместно связываются с этим энхансером.Другими словами, экспрессия Il10 в Th-клетках зависит от нескольких программ транскрипции, которые вместе с c-Maf способны интегрировать различные сигналы из окружающей среды для тонкой настройки этого критического иммуносупрессивного цитокина.

    В дополнение к прямой положительной регуляции транскрипции экспрессии IL10 , c-Maf также обеспечивает общий механизм отрицательной регуляции передачи сигналов IL-2 in vivo в моделях ответов Th2, Th3 и Th27 (67).

    Однако, хотя c-Maf использует общие механизмы генной регуляции в различных подмножествах клеток, общий результат дефицита c-Maf различен для каждого типа клеток, что указывает на то, что c-Maf оказывает контекстно-специфическое воздействие на иммунный ответ, помимо его влияния на передачу сигналов IL-10 и IL-2.

    Контекстно-зависимые эффекты c-Maf на функцию подмножества клеток Th

    Клетки Th2/Th3

    Перекрестная регуляция между клетками Th2 и Th3 частично опосредуется транскрипционными факторами, которые они экспрессируют.c-Maf был впервые описан как Th3-специфический ген, который индуцирует транскрипцию гена Il4 путем прямого связывания с локусом Il4 , но не с локусом Il5 или Il13 (71). Факторы транскрипции GATA3, STAT6 и NFAT могут взаимодействовать с c-Maf для регуляции экспрессии IL-4 в клетках Th3 (72–74). Более того, сверхэкспрессия c-Maf искажает иммунный ответ в сторону ответа Th3 (75).

    Хотя эти первые исследования пришли к выводу о про-Th3 роли c-Maf, нормальные уровни IL-13 и IgE наблюдались у мышей с дефицитом c-Maf (72).Вопреки про-Th3-эффекту c-Maf на иммунный ответ, в модели аллергии HDM наблюдалось усиление легочной патологии Th3, связанное с более высоким количеством эозинофилов в бронхоальвеолярных лаважах, несмотря на снижение экспрессии Il4 в T- мыши с клеточно-специфическим дефицитом c-Maf (67). Следует отметить, что клетки, продуцирующие как IL-4, так и IL-10, но не IL-4 + IL-10 Th, были потеряны в этой модели аллергии, что соответствовало усилению патологии. Таким образом, хотя c-Maf может активировать промотор Il4 , его суммарный эффект на воспалительную реакцию Th3 в основном является ингибирующим.

    В отличие от данных, полученных на наивных Th-клетках, эктопическая экспрессия c-Maf в зрелых Th2-клетках не дает им способности продуцировать IL-4, но снижает их продукцию IFN-γ (75). В недавнем исследовании хронически активированные клетки Th2, которые культивировали с клетками Th3, продуцирующими IL-4, повышали экспрессию Maf (76). Было показано, что эти клетки подавляют экспрессию Ifng и экспрессируют ослабленную энцефалитогенную способность клеток Th2 in vivo , несмотря на нормальную экспрессию T-bet.Блокада передачи сигналов IL-4R ингибировала экспрессию c-Maf в клетках Th2, что свидетельствует о том, что c-Maf может действовать после передачи сигналов IL-4R, ингибируя продукцию IFN-γ в хронически активированных клетках Th2 (76). Таким образом, управляемая IL-4 экспрессия c-Maf в клетках Th2 способствует программе регуляции транскрипции, ослабляющей их патогенный иммунный ответ за счет измененного профиля цитокинов.

    В модели малярии истощение c-Maf приводило к выраженной острой фазе патологии, связанной с повышенной экспрессией Tbx21 и продукцией IFN-γ (67).Это указывает на более широкую роль c-Maf, т. е. ослабление экспрессии основного фактора транскрипции T-bet в этом экспериментальном контексте. Однако прямого связывания c-Maf с локусом Tbx21 не наблюдалось в модели малярии, что указывает на то, что c-Maf может регулировать экспрессию Tbx21 через непрямые механизмы. Габришова и др. показали, что хроматиновый ландшафт клеток Th2 ремоделируется c-Maf. Они идентифицировали сильное обогащение сайта связывания транскрипционного фактора Runx в ремоделированных локусах и дополнительно наблюдали повышенную экспрессию Runx в c-Maf-дефицитных клетках Th2.Учитывая сообщения о влиянии факторов Runx на продукцию IFN-γ (77), заманчиво предположить, что c-Maf подавляет дифференцировку клеток Th2, по крайней мере, частично за счет подавления экспрессии Runx. Тем не менее, функциональная проверка этого контроля c-Maf/Runx над патологией Th2 все еще ожидает экспериментального тестирования.

    Эти опосредованные c-Maf изменения ландшафта хроматина не наблюдались в контексте патологий клеток Th3 или Th27, что еще раз показывает, что роль c-Maf широко варьируется в зависимости от типа Т-хелперных клеток.

    Фолликулярные вспомогательные Т-клетки

    Фолликулярные хелперные Т-клетки (Tfh) являются ключевыми регуляторами зависимого от Т-клеток долговременного гуморального иммунитета (78). Клетки Tfh экспрессируют BCL6, репрессор транскрипции, считающийся главным регулятором развития клеток Tfh in vivo (79, 80), а также представляют собой основной источник IL-21, цитокина, необходимого для рекомбинации переключения класса IgG и образования антител. созревание аффинити (81).

    Используя ретровирусную эктопическую экспрессию c-Maf или BCL6 в клетках Tfh человека, полученных in vitro , Kroenke et al.впервые сообщили, что c-Maf и BCL6 регулируют различные особенности функций клеток Tfh, при этом BCL6 необходим для развития клеток Tfh, а c-Maf для стимуляции секреции IL-21 (82). Однако недавние данные показали, что c-Maf экспрессируется на ранних стадиях дифференцировки клеток Tfh и имеет решающее значение для развития клеток Tfh in vivo (83). Это согласуется с открытием, что дифференцировка клеток Tfh сильно зависит от передачи сигналов ICOSL/ICOS и IL-6/STAT3, двух путей, которые, как известно, индуцируют экспрессию c-Maf (35, 84-86).

    Относительная роль c-Maf, BCL6 и других факторов транскрипции в инициации и поддержании клеток Tfh все еще плохо определена. Поскольку гены, связанные с c-Maf, в клетках Tfh едва ли коррелируют с генами, связанными с BCL6 или Ascl2 (87, 88), заманчиво предположить, что взаимодействие между c-Maf и BCL6/Ascl2 необходимо для достижения полной судьбы клеток Tfh посредством координации. различных наборов генов. Хотя c-Maf не регулирует транскрипцию Bcl6 , дефект экспрессии BCL6 в CD4 T-клетках наблюдался в отсутствие c-Maf, что позволяет предположить, что c-Maf может способствовать экспрессии BCL6 в развивающихся клетках Tfh (83).

    Помимо своей роли в развитии клеток Tfh, c-Maf также необходим для адекватной продукции IL-4 и IL-21 посредством трансактивации промоторов IL4 и IL21 (82, 89, 90). В частности, Sahoo et al. сообщили, что c-Maf способствует секреции IL-4 в клетках Tfh как за счет прямого связывания с областью CNS2 в локусе Il4 , так и за счет индукции IRF4, тем самым выявляя различную роль c-Maf в секреции IL-4 между Th3 и Подмножества клеток Tfh (90).

    Клетки Th27

    c-Maf в высокой степени экспрессируется в клетках Th27 и влияет на несколько важных аспектов их дифференцировки и функции (33, 36, 39, 61, 64, 67, 91) (рис. 3).Он физически связывается с фактором транскрипции Sox5, и вместе они связывают и активируют промотор Rorc в обычных Т-клетках CD4. Таким образом, взаимодействие Maf-Sox5 контролирует развитие Th27 посредством индукции RORγt в качестве нижестоящих мишеней STAT3 (92). c-Maf также положительно регулирует определенные локусы в клетках Th27, включая несколько генов, известных как контролирующие воспаление (например, Il9, Lif , Il10 ) (33, 37, 82, 89). c-Maf связывается с промотором IL21 , индуцируя продукцию IL-21, который впоследствии поддерживает экспансию Th27 (83) и стабилизацию посредством экспрессии IL-23R (33).Некоторые данные также свидетельствуют о том, что секреция IL-21, индуцированная c-Maf, может запускать петлю положительной обратной связи путем активации STAT3, тем самым дополнительно стимулируя c-Maf и приводя к развитию клеток памяти Th27 (93). Сато и др. предположили, что c-Maf может также напрямую трансактивировать ген IL23r , который содержит MARE-подобную последовательность (93). Однако связь между IL-23R и c-Maf все еще остается спорной, поскольку недавно сообщалось, что c-Maf подавляет экспрессию IL23r в подмножестве клеток памяти Th27 (91).Было показано, что c-Maf действует как репрессор Il2 в Т-клетках CD4, что косвенно приводит к усилению дифференцировки Th27 в моделях EAE. Действительно, специфический для Т-клеток дефицит c-Maf приводил к улучшению течения заболевания за счет повышения продукции IL-2 и снижения дифференцировки Th27 (67).

    Рисунок 3 . c-Maf регулирует про/противовоспалительные свойства клеток Th27. Под контролем STAT3 уровень c-Maf в клетках Th27 приводит к дифференциальной экспрессии провоспалительных генов ( Ilr1, Tnfa, Ifng ,…) и иммунорегуляторных генов ( Il10, Ctla4, Pdcd1 ,…) в клетки Th27.

    c-Maf также действует как глобальный негативный регулятор генов, связанных с функцией Th27. Это было продемонстрировано исчерпывающим исследованием регуляторной сети для спецификации клеток Th27, где c-Maf ослабляет экспрессию провоспалительных локусов (например, Rora, Runx1, Il1r1, Ccr6, Tnf ) и репрессирует гены, принадлежащие путям, регулируемым другими основными факторами транскрипции. c-Maf подавляет продукцию IL-22, но не IL-17A, зависимым от TGF-β способом. Он связывается с промотором Il22 и блокирует положительное транскрипционное действие других факторов транскрипции Th27 на локус Il22 , включая RORγt и BATF (39).

    Важно отметить, что c-Maf поддерживает толерантность посредством регуляции IL-10, как описано выше. В клетках Th27 c-Maf регулирует баланс между дифференцировкой в ​​сторону воспалительных и противовоспалительных клеток Th27 (91). c-Maf контролирует этот баланс путем связывания с энхансерами или предполагаемыми энхансерами, уже доступными в общем ландшафте клеток Th27, но не посредством прямого связывания с промоторами (91). Он способствует иммунорегуляторной программе ( Il10, Ctla4 ) при подавлении ассоциированных с провоспалительными генами ( Ifng, Il22, Il12rb2 ) (91).Интересно, что c-Maf также способствует экспрессии генов, связанных с резидентностью клеток памяти Th27 в ткани, таких как Ccr9 и Cxcr6 (91).

    Сигналы окружающей среды, управляющие переходом между воспалительными и противовоспалительными клетками Th7, до сих пор четко не установлены. Присутствие воспалительных цитокинов, таких как IL-1β, способствует воспалительному состоянию, как описано Aschenbrenner et al. (91), не влияя непосредственно на уровень c-Maf в клетке.Уровни цитокинов, активирующих STAT3, таких как IL-6, IL-27 или IL-10, могут иметь противоположный эффект и подталкивать клетки Th27 к более противовоспалительному фенотипу посредством индукции c-Maf (36, 91). В целом c-Maf играет критическую роль в дифференцировке и функционировании Th27, уравновешивая воспалительные свойства этих клеток, и тем самым играет критическую роль в регуляции толерантности/воспаления.

    Регуляторные Т-клетки (Treg) и кишечная толерантность

    Регуляторные клетки типа 1 (Tr1) появились как важное подмножество Т-клеток с сильными иммуносупрессивными свойствами, но не экспрессируют основной транскрипционный фактор Forkhead box 3 (Foxp3), в отличие от регуляторных Т-клеток (Tregs).Защитная роль клеток Tr1 была показана во многих контекстах, таких как аутоиммунитет, колит, реакция «трансплантат против хозяина» и воспаление тканей (94). Противовоспалительные эффекты клеток Tr1 в основном зависят от их способности продуцировать большое количество IL-10. Известно, что цитокин IL-27 способствует размножению и дифференцировке клеток Tr1 посредством индукции фактора транскрипции c-Maf и костимулирующего рецептора ICOS. В этих клетках c-Maf физически взаимодействует с AhR, трансактивируя промоторы Il10 и Il21 (37, 45, 95). Следует отметить, что экспрессия IL-21 дополнительно поддерживает экспрессию c-Maf в клетках Tr1 как петлю прямой связи, тем самым подчеркивая основную роль c-Maf как в индукции, так и в стабилизации судьбы клеток Tr1 (37). , 95).

    В Foxp3 + Treg c-Maf экспрессируется на различных уровнях. Доля клеток c-Maf + , обнаруживаемых в Tregs, зависит от исследуемого органа. В тимусе, селезенке, брыжеечных лимфатических узлах или легких 5–40% Foxp3 + Tregs экспрессируют c-Maf.Поразительно, большая часть, от 60 до 80%, Foxp3 + Treg экспрессирует c-Maf в кишечнике (38, 96-99). В лимфоидных органах экспрессия c-Maf ограничена эффекторными Treg (eTreg), которые экспрессируют высокие уровни CD44 и низкие уровни CD62L (96, 98, 99). Экспрессия c-Maf также индуцируется при стимуляции наивных Treg in vitro антителами против CD3 и CD28 (96).

    Отдельные популяции Treg приобретают специализированные фенотипы за счет коэкспрессии Foxp3 и факторов транскрипции, определяющих линию, в ответ на тканевые или воспалительные сигналы (100). В частности, RORγt + Treg представляют собой подмножество Treg, которое развивается в тканях кишечника наивных мышей в ответ на сигналы, исходящие от сложной микробиоты. Было показано, что это подмножество периферически индуцированных Treg эффективно защищает от кишечной иммунопатологии в различных моделях колита (101, 102) и опосредует иммунологическую толерантность к кишечному патобионту Helicobacter hepaticus (38). RORγt + Treg экспрессируют высокие уровни c-Maf, и генетическая абляция c-Maf приводит к серьезному дефекту в развитии этого подмножества (38, 96–99).

    Многочисленные исследования, опубликованные за последние пару лет, подчеркнули критическую роль c-Maf в регуляции гомеостаза кишечника. Как упоминалось выше, c-Maf способствует продукции IL-10 в различных субпопуляциях Т-клеток. Используя репортерных мышей IL-10, Neumann et al. недавно показали, что продукция IL-10 Treg строго связана с c-Maf, экспрессирующим Tregs (96). IL-10 играет решающую роль в регуляции кишечного гомеостаза, поскольку его полная инвалидизация (103) или специфическая инактивация Т-клеток (104–107) приводили к развитию острого колита у мышей. Таким образом, регуляция IL-10 лежит в основе ключевого аспекта контроля c-Maf над гомеостазом кишечника. Интересно, что c-Maf регулирует развитие RORγt + Treg, которые являются основным источником IL-10 в этом органе (38, 97). Таким образом, c-Maf может контролировать продукцию IL-10 в кишечнике как напрямую, посредством регуляции транскрипции гена IL10 , так и косвенно, посредством дифференцировки субпопуляции Treg с высоким содержанием IL-10.

    Генетическая абляция c-Maf также нарушает дифференцировку фолликулярных регуляторных Т-клеток (Tfr) в пейеровых бляшках (98).Клетки Tfr совместно экспрессируют маркеры Tfh (CXCR5, PD-1, Bcl6) и Treg (Foxp3, CTLA4) и представляют собой субпопуляцию регуляторных Т-клеток, которая контролирует активность клеток Tfh. В кишечнике клетки Tfr способствуют разнообразию микробиоты посредством регуляции сродства IgA к симбиотическим бактериям (108). Однако функциональные последствия дефицита клеток Tfr в гомеостазе кишечника мышей, несущих c-Maf-дефицитные Treg, требуют дальнейшего изучения.

    Хотя контроль, оказываемый c-Maf на гомеостаз кишечника, был четко установлен различными группами, степень воспаления, вызванного дефицитом c-Maf, резко различалась в разных исследованиях.Сюй и др. сообщили, что инактивация c-Maf у Treg (Maf ΔTreg ) вызывала колит с появлением ректального пролапса у трети мышей (38). Этот фенотип наблюдался после заражения животных патобионтом Helicobacter hepaticus , но значительно снижался при отсутствии инфекции. У той же мышиной модели не развился спонтанный колит, а в других исследованиях без использования патобионта были обнаружены лишь легкие признаки инфильтрации иммунных клеток и разрушения ткани толстой кишки (96, 97).Удивительно, но мыши Maf ΔTreg были даже защищены от острого колита, вызванного DSS, за счет повышенной продукции IL-17 и IL-22 (96). Наконец, инактивация c-Maf во всех компартментах Т-клеток (Maf ΔT ) приводила к спонтанному сильному возникновению колита (97).

    Эта градация развития колита может быть связана с тонкими различиями в составе микробиоты мышей, выращенных в разных вивариях, и с градиентом воспаления, вызванным присутствием или отсутствием определенных патобионтов. Но это может также отражать роль c-Maf в множественных подтипах Т-клеток в кишечнике (рис. 4).

    Рисунок 4 . Экспрессия c-Maf в Т-клетках регулирует толерантность/чувствительность к микробиоте кишечника. Экспрессия c-Maf в регуляторных Т-клетках (Foxp3 + RORγt или Foxp3 + RORγt + ), а также в клетках Th27 (RORγt + Foxp3 ) -10 в толстой кишке и играет центральную роль в регуляции толерантности к кишечной микробиоте.

    Отсутствие RORγt + Treg в кишечнике мышей Maf ΔTreg сильно снижает порог развития колита. Однако, в отличие от мышей Maf ΔTreg , у мышей RORγt ΔTreg спонтанно не развивается колит, что позволяет предположить, что c-Maf играет более существенную роль, чем RORγt, в функции кишечных Treg. Транскрипты Il10 все еще обнаруживаются в толстой кишке мышей Maf ΔTreg (97) и Imbratta et al. недавно сообщалось, что клетки Th27 из толстой кишки экспрессируют высокие уровни c-Maf и могут продуцировать IL-10. У мышей Maf Δ T этот дополнительный источник IL-10 утрачивается и порог развития колита еще больше снижается. Этот фенотип теряется, когда животных лечат антибиотиками, что еще раз подтверждает, что микробиота играет критическую роль в развитии колита, вероятно, за счет индукции c-Maf и развития RORγt + Treg в толстой кишке (97). . Таким образом, мы можем предположить, что присутствие микробиоты вызывает уровень воспаления, который запускает экспрессию c-Maf как в кишечных Treg, так и в клетках Th27.c-Maf уравновешивает это воспаление и способствует устойчивости к патобионтам за счет продукции IL-10 и/или развития RORγt + Treg (рис. 4).

    Инактивация c-Maf сильно нарушала продукцию IL-10 как в Helios-положительных, так и в отрицательных Treg в различных органах, показывая, что c-Maf также регулирует продукцию IL-10 в Treg тимического и периферического происхождения (96). Однако абляция c-Maf в Treg или других Т-клеточных компартментах не приводила к системному аутоиммунному заболеванию и не нарушала обычный и регуляторный гомеостаз Т-клеток в лимфоидных органах, а c-Maf-дефицитные Treg сохраняли свои in vitro подавляющая способность (38, 96, 98). Таким образом, хотя точная роль c-Maf в супрессивной способности Treg в различных патофизиологических условиях требует дальнейшего изучения, кажется, что этот транскрипционный фактор является основным игроком в гомеостазе толстой кишки и что он обеспечивает иммунологическую толерантность к патобионтам кишечника, тем самым сдерживая воспалительные процессы. заболевание кишечника.

    Роль c-Maf в опухоли, инфильтрирующей CD8 Т-клетки

    c-Maf не экспрессируется в Т-клетках CD8 в стационарном состоянии. Экспрессия c-Maf в CD8 T-клетках была впервые описана в опухолевых инфильтрирующих лимфоцитах (TIL), полученных из мышиной модели меланомы и от пациента с меланомой (109).Сверхэкспрессия c-Maf в CD8 Т-клетках приводит к сильной репрессии продукции IFN-γ и IL-2, а также к повышенной экспрессии генов, связанных с истощением Т-клеток, т. е. дисфункциональным состоянием Т-клеток, наблюдаемым при хронических инфекциях или в TIL (110, 111). Эти гены включают Bcl6, Pdcd1 (PD-1), Stat3 и Il10 , среди других генов, которые, как также описано, регулируются c-Maf в других подтипах Т-клеток. Когда c-Maf был нокаутирован в опухолеспецифических CD8 Т-клетках, эти клетки обладали гораздо более высокой способностью сдерживать рост опухоли за счет увеличения продукции IFN-γ и повышения выживаемости (109).Другое исследование с использованием меланомы B16 на мышах подтвердило, что c-Maf является основным индуктором генов, связанных с истощением, в сотрудничестве с Prdm1 (Blimp-1). Эти два транскрипционных фактора оказывали компенсирующее действие на регуляцию транскрипции многих ингибирующих рецепторов, таких как PD-1, TIGIT, TIM-3 или LAG-3 (112). Двойное нокаутирование c-Maf и Blimp-1 привело к лучшему контролю роста B16 по сравнению с одиночным нокаутом или мышами дикого типа (112).

    Клетки

    Tc17 представляют собой довольно редкий подтип CD8 T-клеток, обнаруживаемый при раке желудочно-кишечного тракта, а также при других заболеваниях, начиная от грибковой инфекции и заканчивая бактериальной колонизацией кожи и реакцией на грипп (113).Исследование клеток Tc17 мыши и человека показало, что c-Maf и RORγt необходимы для развития этих клеток (113). Подобно тому, что наблюдается в Th-клетках, экспрессия c-Maf в CD8 T-клетках связана с усилением толерогенных/невоспалительных функций, механизмом, который захватывается микроокружением опухоли, чтобы способствовать ускользанию от иммунного ответа и развитию опухоли.

    Роль c-Maf в врожденных лимфоидных клетках и γδ Т-клетках

    Врожденные лимфоидные клетки (ILC) представляют собой тканерезидентные клетки, не обладающие антигенной специфичностью и предварительно запрограммированные на эффекторную функцию, что позволяет им быстро производить цитокины и тканевой иммунный прайминг.Подобно Т-лимфоцитам, ILC можно разделить на три специализированных функциональных подкласса, характеризующихся экспрессией транскрипционных факторов, определяющих клон, и эффекторных цитокинов (114). ILC1 определяются продукцией T-bet ( Tbx21 ) и IFN-γ. ILC2 характеризуются высокой экспрессией GATA3 и секрецией IL-5 и IL-13. ILC3 в основном расположены в собственной пластинке кишечника и определяются экспрессией RORγt. Они играют решающую роль в поддержании целостности эпителиального барьера, экспрессируя большое количество IL-22 и IL-17A (115).В то время как было показано, что c-Maf экспрессируется на ранней стадии спецификации ILC (116), он предпочтительно экспрессируется в клетках ILC3 кишечника, особенно в клетках CCR6 NKp46 + (17, 117).

    ILC демонстрируют функциональную и фенотипическую пластичность в ответ на воздействие окружающей среды (118). Примером этого служит способность ILC3 активировать T-bet, терять экспрессию RORγt и превращаться в ILC1, продуцирующие IFN-γ, также называемые «экс-ILC3», которые участвуют в патологии кишечника (119–121).Недавний анализ сетей регуляции транскрипции ILC показал, что c-Maf регулирует баланс ILC3/ILC1 в кишечнике (18). c-Maf непосредственно способствует идентичности ILC3 путем активирования сигнатурных генов c-Maf канонического типа 3, общих для NKp46 + ILC3, CCR6 + ILC3, IL-17-продуцирующих γδ Т-клеток и RORγt + Treg (17) . Более того, c-Maf косвенно поддерживает идентичность ILC3, индуцируя экспрессию CD127, что усиливает зависимое от IL-7 продвижение экспрессии RORγt в ILC (17).В свою очередь, c-Maf непосредственно репрессирует конверсию ILC1 путем связывания с локусом Tbx21 и ингибирования экспрессии T-bet, а также путем ограничения ландшафта доступности хроматина 1 типа (17). Интересно, что это прямое связывание c-Maf в локусе Tbx21 не наблюдалось в клетках Th2 и, по-видимому, является ILC-специфическим (67).

    IL-17-продуцирующие клетки RORγt + γδ T (Tγδ17) являются врожденными γδ T-клетками, функционально запрограммированными на выработку IL-17, что позиционирует их как основных продуцентов IL-17 в стабильном состоянии кишечника и в различных воспалительные заболевания (122, 123).Недавнее исследование показало, что взаимодействие между c-Maf и RORγt необходимо для индукции и поддержания Tγδ17 (19). В динамике, аналогичной наблюдаемой в ILC3s, c-Maf поддерживает дифференцировку Tγδ17 как за счет поддержки модификаций активирующего локуса, так и за счет противодействия доступности TCF1, отрицательного регулятора дифференцировки Tγδ17.

    Таким образом,

    c-Maf выступает в качестве глобального врожденного клеточного изолятора типа 3, который поддерживает экспрессию генов типа 3, ограничивая при этом приобретение фенотипа типа 1 путем прямой репрессии генов типа 1, таких как Tbx21 и Tcf7 , и ограничивая доступность хроматина.Эта особенность отличает врожденно-подобные лимфоидные клетки типа 3 от подмножества адаптивных клеток Th27, в которых определяющая линию экспрессия фактора транскрипции и ремоделирование хроматина регулируются косвенно c-Maf посредством негативной регуляции передачи сигналов IL-2 (67). Таким образом, c-Maf, по-видимому, занимает более высокое положение в регуляторной сети, контролирующей врожденные клетки типа 3, по сравнению с клетками Th27.

    Перспективы: манипулирование экспрессией c-Maf для лечения пациентов?

    Во всех подтипах Т-клеток c-Maf играет важную роль в регуляции толерантности и гомеостаза.Нацеливание на экспрессию или функцию c-Maf может быть хорошей возможностью усилить или подавить данный иммунный ответ. Поскольку c-Maf сверхэкспрессируется в 50% случаев множественной миеломы, несколько лабораторий разработали стратегии для поиска некоторых мощных ингибиторов, которые можно было бы использовать для усиления иммунного ответа, например, в противораковых условиях. USP5 важен для регулирования деградации c-Maf (124). Молекулы, нацеленные на этот путь, такие как мебендазол, продемонстрировали некоторую мощную активность против миеломы за счет ингибирования оси USP5/c-Maf (125).Другой возможный способ ингибирования активности c-Maf — предотвращение его димеризации. Это может быть достигнуто за счет создания специфического пептида, способного дестабилизировать гомодимеры c-Maf (126). В более раннем исследовании описано, что глюкокортикоиды являются потенциальными ингибиторами c-Maf при множественной миеломе (127). Однако использовать эти соединения для манипулирования иммунной системой довольно нецелесообразно, так как глюкокортикоиды сильно ее угнетают. Снижение экспрессии c-Maf на клеточном уровне перед переносом Т-клеток также является одной из возможностей с использованием микроРНК или подобных технологий.

    Повышение экспрессии c-Maf в Tregs может представлять большой интерес для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно в кишечнике, где c-Maf важен для нескольких подтипов Т-клеток. Популяция c-Maf, экспрессирующая RORγt + Foxp3 + Treg, также присутствует в толстой кишке человека, но не показывает каких-либо изменений в пропорции общего количества Т-клеток CD4 при сравнении толстой кишки пациентов с болезнью Крона и здоровых тканей (128). Как манипулировать и увеличивать экспрессию c-Maf и RORγt + Treg остается проблемой, требующей дальнейших исследований.Микробиота, по-видимому, играет центральную роль в регуляции этой регуляторной популяции (97, 101, 128, 129), и манипулирование экспрессией c-Maf может оказать существенное влияние на равновесие микробиоты. Таким образом, необходимо лучше понять взаимодействие Treg/Tfr/микробиоты, управляемое c-Maf, прежде чем рассматривать иммунотерапию, нацеленную на c-Maf.

    Вклад авторов

    CI, HH, FA и GV написали текст и разработали рисунки.

    Финансирование

    Работа выполнена при поддержке Лозаннского университета, грантов Швейцарской онкологической лиги (GV: 3679-08-2015), Фонда Макса Клотты (GV), Швейцарского национального фонда (GV 310030_182680), Европейского фонда регионального развития ( ERDF), регион Валлония (портфолио Wallonia-Biomed, 411132-957270) и Fonds Jean Brachet, а также исследовательский кредит от Национального фонда научных исследований, FNRS, Бельгия.FA является научным сотрудником FNRS, HH получил поддержку бельгийской стипендии FRIA.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим всех членов нашей лаборатории за их большую поддержку.

    Каталожные номера

    1. Энцингер Ф.М., Шираки М. Мышечно-апоневротический фиброматоз плечевого пояса (экстраабдоминальный десмоид). Анализ тридцати случаев с последующим наблюдением в течение десяти и более лет. Рак. (1967) 20:1131–40.

    Академия Google

    2. Нисидзава М., Катаока К., Гото Н., Фудзивара К.Т., Каваи С. v-maf, вирусный онкоген, кодирующий мотив «лейциновой молнии». Proc Natl Acad Sci USA. (1989) 86:7711–5. doi: 10.1073/pnas.86.20.7711

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    3. Каваи С., Гото Н., Катаока К., Саэгуса Т., Синно-Коно Х., Нисидзава М.Выделение птичьего трансформирующего ретровируса AS42, несущего онкоген v-maf, и начальная характеристика его генного продукта. Вирусология. (1992) 188:778–84. дои: 10.1016/0042-6822(92)-Т

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    4. Мусса В.А., Тадрос М.Д., Мехаэль К.Г., Дарвиш А.Е., Шакир А.Х., Эль-Рехим Э.А. Некоторые простые методы домашней обработки и их влияние на прикорм. Нарунг. (1992) 36:26–33. doi: 10. 1002/еда.190106

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    5. Каваучи С., Такахаши С., Накадзима О., Огино Х., Морита М., Нисидзава М. и др. Регуляция дифференцировки клеток хрусталиковых волокон транскрипционным фактором c-Maf. J Biol Chem. (1999) 274:19254–60. doi: 10.1074/jbc.274.27.19254

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    6. Кольцо БЗ, Кордес С.П., Овербек П.А., Барш Г.С. Регуляция развития и дифференцировки клеток волокон хрусталика мыши с помощью гена Maf. Разработка. (2000) 127:307–17.

    Реферат PubMed | Академия Google

    7. Kim JI, Li T, Ho IC, Grusby MJ, Glimcher LH. Потребность в факторе транскрипции c-Maf для регуляции гена кристаллина и развития хрусталика. Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96:3781–5. doi: 10.1073/pnas.96.7.3781

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    8. Wende H, Lechner SG, Cheret C, Bourane S, Kolanczyk ME, Pattyn A, et al. Фактор транскрипции c-Maf контролирует развитие и функцию сенсорных рецепторов. Наука. (2012) 335:1373–6. doi: 10.1126/science.1214314

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    10. Imaki J, Tsuchiya K, Mishima T, Onodera H, Kim JI, Yoshida K, et al. Вклад c-maf в развитие почек: изучение распределения и развития мРНК c-maf в почках нормальных мышей и гистологическое исследование почек и печени мышей с нокаутом c-maf. Biochem Biophys Res Commun. (2004) 320:1323–7. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.05.222

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    11. Huang W, Lu N, Eberspaecher H, De Crombrugghe B. Новая длинная форма c-Maf взаимодействует с Sox9 для активации гена коллагена II типа. J Biol Chem. (2002) 277:50668–75. дои: 10.1074/jbc.M206544200

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    13. MacLean HE, Kim JI, Glimcher MJ, Wang J, Kronenberg HM, Glimcher LH. Отсутствие фактора транскрипции c-maf вызывает аномальную терминальную дифференцировку гипертрофированных хондроцитов во время развития эндохондральной кости. Дев Биол. (2003) 262:51–63. doi: 10.1016/S0012-1606(03)00324-5

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    14. Кусакабе М., Хасегава К., Хамада М., Накамура М., Осуми Т., Судзуки Х. и соавт. c-Maf играет решающую роль в окончательном эритропоэзе, сопровождающем образование эритробластных островков в печени плода. Кровь. (2011) 118:1374–85. doi: 10.1182/blood-2010-08-300400

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    15. Цутия М., Танигути С., Ясуда К., Нитта К., Маэда А., Шигемото М. и др. Потенциальные роли больших мафов в клеточных линиях и развитии поджелудочной железы. Поджелудочная железа. (2006) 32:408–16. doi: 10.1097/01.mpa.0000220867.64787.99

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    16. Катаока К., Сиода С., Андо К., Сакагами К., Ханда Х., Ясуда К.Факторы транскрипции семейства Maf с дифференциальной экспрессией, c-Maf и MafA, активируют экспрессию генов глюкагона и инсулина в альфа- и бета-клетках островков поджелудочной железы. Дж Мол Эндокринол. (2004) 32:9–20. doi: 10.1677/jme.0.0320009

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    17. Parker ME, Barrera A, Wheaton JD, Zuberbuehler MK, Allan DSJ, Carlyle JR, et al. c-Maf регулирует пластичность врожденных лимфоидных клеток группы 3, сдерживая программу типа 1. J Exp Med. (2020) 217:e201. doi: 10.1084/jem.201

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    18. Покровский М., Холл Дж.А., Очайон Д.Е., Йи Р., Чаймовиц Н.С., Силамнени Х. и соавт. Характеристика сетей регуляции транскрипции, которые способствуют и ограничивают идентичность и функции врожденных лимфоидных клеток кишечника. Иммунитет. (2019) 51:185–97. e186. doi: 10.1016/j.immuni.2019.06.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    19.Zuberbuehler MK, Parker ME, Wheaton JD, Espinosa JR, Salzler HR, Park E, et al. Фактор транскрипции c-Maf необходим для фиксации гамма-дельта Т-клеток, продуцирующих IL-17. Нат Иммунол. (2019) 20:73–85. doi: 10.1038/s41590-018-0274-0

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    20. Liu M, Zhao X, Ma Y, Zhou Y, Deng M, Ma Y. Фактор транскрипции c-Maf необходим для экспрессии гена IL-10 в В-клетках. Scand J Immunol. (2018) 88:e12701. дои: 10.1111/sji.12701

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    21. Винсон С., Ачарья А., Тапаровски Э.Дж. Расшифровка взаимодействий факторов транскрипции B-ZIP in vitro и in vivo . Биохим Биофиз Acta. (2006) 1759:4–12. doi: 10.1016/j.bbaexp.2005.12.005

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    23. Kerppola TK, Curran T. Консервативная область, прилегающая к основному домену, необходима для распознавания расширенного сайта связывания ДНК белками семейства Maf/Nrl. Онкоген. (1994) 9:3149–58.

    Реферат PubMed | Академия Google

    24. Kerppola TK, Curran T. Maf и Nrl могут связываться с сайтами AP-1 и образовывать гетеродимеры с Fos и Jun. Oncogene. (1994) 9:675–84.

    Реферат PubMed | Академия Google

    25. Kataoka K, Fujiwara KT, Noda M, Nishizawa M. MafB, новый активатор транскрипции семейства Maf, который может ассоциироваться с Maf и Fos, но не с Jun. Mol Cell Biol. (1994) 14:7581–91.doi: 10.1128/MCB.14.11.7581

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    26. Yoshida MC, Nishizawa M, Kataoka K, Goto N, Fujiwara KT, Kawai S. Локализация протоонкогена MAF человека на хромосоме 16 в полосах q22-q23. (Абстрактный). Генетика клеток Cytogenet. (1991) 58:2003.

    27. Джеймисон Р. В. Нарушение домена и мутация фактора транскрипции bZIP, MAF, связанные с катарактой, дисгенезией переднего сегмента глаза и колобомой. Гум Мол Генет. (2002) 11:33–42. doi: 10.1093/hmg/11.1.33

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    28. Chesi M, Bergsagel PL, Shonukan OO, Martelli ML, Brents LA, Chen T, et al. Частая дисрегуляция протоонкогена c-maf в 16q23 путем транслокации в локус Ig при множественной миеломе. Кровь. (1998) 91:4457–63. doi: 10.1182/кровь.V91.12.4457.412k48_4457_4463

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    29.Hurt EM, Wiestner A, Rosenwald A, Shaffer AL, Campo E, Grogan T, et al. Сверхэкспрессия c-maf является частым онкогенным событием при множественной миеломе, которое способствует пролиферации и патологическим взаимодействиям со стромой костного мозга. Раковая клетка. (2004) 5:191–9. doi: 10.1016/S1535-6108(04)00019-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    30. Morito N, Yoh K, Fujioka Y, Nakano T, Shimohata H, Hashimoto Y, et al. Сверхэкспрессия c-Maf способствует Т-клеточной лимфоме как у мышей, так и у человека. Рак Res. (2006) 66:812–9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2154

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    31. Мураками Ю.И., Ятабэ Ю., Сакагучи Т., Сасаки Э., Ямасита Ю., Морито Н. и др. Экспрессия C-Maf при ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме. Am J Surg Pathol. (2007) 31:1695–702. doi: 10.1097/PAS.0b013e318054dbcf

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    32. Улен М., Чжан С., Ли С., Шёстедт Э., Фагерберг Л., Бидхори Г. и соавт.Патологический атлас транскриптома рака человека. Наука. (2017) 357:eaan2507. doi: 10.1126/science.aan2507

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    33. Bauquet AT, Jin H, Paterson AM, Mitsdoerffer M, Ho I-C, Sharpe AH, et al. Костимулирующая молекула ICOS регулирует экспрессию c-Maf и IL-21 в развитии фолликулярных Т-хелперных клеток и клеток TH-17. Нат Иммунол. (2009) 10:167–175. doi: 10.1038/ni.1690

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    34.Kurata H, Lee HJ, O’Garra A, Arai N. Эктопическая экспрессия активированного Stat6 индуцирует экспрессию Th3-специфических цитокинов и факторов транскрипции в развивающихся клетках Th2. Иммунитет. (1999) 11:677–88. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80142-9

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    35. Yang Y, Ochando J, Yopp A, Bromberg JS, Ding Y. IL-6 играет уникальную роль в инициации экспрессии c-Maf на ранней стадии активации CD4 T-клеток. Дж Иммунол. (2005) 174:2720–9. doi: 10.4049/jиммунол.174.5.2720

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    37. Apetoh L, Quintana FJ, Pot C, Joller N, Xiao S, Kumar D, et al. Рецептор арильных углеводородов взаимодействует с c-Maf, способствуя дифференцировке регуляторных Т-клеток типа 1, индуцированной IL-27. Нат Иммунол. (2010) 11:854–61. doi: 10.1038/ni.1912

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    38. Xu M, Pokrovskiy M, Ding Y, Yi R, Au C, Harrison OJ, et al.c-MAF-зависимые регуляторные Т-клетки опосредуют иммунологическую толерантность к патобионту кишечника. Природа. (2018) 554:373–7. doi: 10.1038/nature25500

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    39. Rutz S, Noubade R, Eidenchenk C, Ota N, Zeng W, Zheng Y, et al. Транскрипционный фактор c-Maf опосредует TGF-бета-зависимое подавление продукции IL-22 в клетках T(H)17. Нат Иммунол. (2011) 12:1238–45. doi: 10.1038/ni.2134

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    40.Оуян В., Лёнинг М., Гао З., Ассенмахер М., Ранганат С., Радбрух А. и др. Независимая от Stat6 аутоактивация GATA-3 направляет независимое от IL-4 развитие и детерминацию Th3. Иммунитет. (2000) 12:27–37. дои: 10.1016/S1074-7613(00)80156-9

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    41. Mari N, Hercor M, Denanglaire S, Leo O, Andris F. Способность лимфоцитов Th3 доставлять помощь B-клеткам требует экспрессии фактора транскрипции STAT3. Евро J Иммунол. (2013) 43:1489–98. дои: 10.1002/eji.201242938

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    42. Coyle AJ, Lehar S, Lloyd C, Tian J, Delaney T, Manning S, et al. Молекула ICOS, родственная CD28, необходима для эффективного Т-клеточно-зависимого иммунного ответа. Иммунитет. (2000) 13:95–105. doi: 10.1016/S1074-7613(00)00011-X

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    43. Nurieva RI, Duong J, Kishikawa H, Dianzani U, Rojo JM, Ho IC, et al.Транскрипционная регуляция дифференцировки Th3 индуцируемым костимулятором. Иммунитет. (2003) 18:801–11. doi: 10.1016/S1074-7613(03)00144-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    44. Paulos CM, Paulos CM, Carpenito C, Plesa G, Suhoski MM, Varela-rohena A, et al. Индуцируемый костимулятор (ICOS) имеет решающее значение для развития клеток Th17 человека. (2010) 2:55ra78. doi: 10.1126/scitranslmed.3000448

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    45.Pot C, Jin H, Awasthi A, Liu SM, Lai C-Y, Madan R и др. Новшество: IL-27 индуцирует фактор транскрипции c-Maf, цитокин IL-21 и костимуляторный рецептор ICOS, которые координировано действуют вместе, чтобы способствовать дифференцировке клеток Tr1, продуцирующих IL-10. Дж Иммунол. (2009) 183:797–801. doi: 10.4049/jimmunol.0

  • 3

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    47. Ранцани В., Россетти Г., Панцери И., Арригони А., Боннал Р.Дж., Курти С. и соавт. Длинный межгенный некодирующий РНК-ландшафт лимфоцитов человека подчеркивает регуляцию дифференцировки Т-клеток с помощью linc-MAF-4. Нат Иммунол. (2015) 16:318–25. doi: 10.1038/ni.3093

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    48. Zhang F, Liu G, Wei C, Gao C, Hao J. Linc-MAF-4 регулирует дифференцировку Th2/Th3 и связан с патогенезом рассеянного склероза путем нацеливания на MAF. FASEB J. (2017) 31:519–25. doi: 10.1096/fj.201600838R

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    49. Родригес А., Вигорито Э., Клэр С., Уоррен М.В., Куттет П., Сунд Д.Р. и соавт.Потребность в bic/микроРНК-155 для нормальной иммунной функции. Наука. (2007) 316:608–11. doi: 10.1126/наука.1139253

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    50. Su W, Hopkins S, Nesser NK, Sopher B, Silvestroni A, Ammanuel S, et al. Фактор транскрипции p53 модулирует поведение микроглии посредством микроРНК-зависимой регуляции c-Maf. Дж Иммунол. (2014) 192:358–66. doi: 10.4049/jimmunol.1301397

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    51. Тамгу О., Гканга Л., Озтурк М., Уайтхед Л., Пиллэй С., Джейкобс Р. и др. Дифференциальное нацеливание c-Maf, Bach-1 и Elmo-1 с помощью микроРНК-143 и микроРНК-365 способствует внутриклеточному росту Mycobacterium tuberculosis в альтернативно активированных IL-4/IL-13 макрофагах. Фронт Иммунол. (2019) 10:421. doi: 10.3389/fimmu.2019.00421

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    52. Janiszewska J, Szaumkessel M, Kostrzewska-Poczekaj M, Bednarek K, Paczkowska J, Jackowska J, et al.Глобальное профилирование экспрессии миРНК идентифицирует миР-1290 как новый потенциальный онкомиР при карциноме гортани. ПЛОС ОДИН. (2015) 10:e0144924. doi: 10.1371/journal.pone.0144924

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    53. Blonska M, Joo D, Nurieva RI, Zhao X, Chiao P, Sun SC, et al. Активация фактора транскрипции c-Maf в Т-клетках зависит от сигнального каскада CARMA1-IKKbeta. Научный сигнал. (2013) 6:ra110. doi: 10.1126/scisignal.2004273

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    54. Qiang YW, Ye S, Chen Y, Buros AF, Edmonson R, van Rhee F, et al. Белок MAF опосредует врожденную резистентность к терапии, ингибирующей протеасомы, при множественной миеломе. Кровь. (2016) 128:2919–30. дои: 10.1182/кровь-2016-03-706077

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    55. Niceta M, Stellacci E, Gripp KW, Zampino G, Kousi M, Anselmi M, et al. Мутации, нарушающие GSK3-опосредованное фосфорилирование MAF, вызывают катаракту, глухоту, умственную отсталость, судороги и синдром Дауна. Am J Hum Genet. (2015) 96:816–25. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.03.001

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    56. Hill EV, Ng TH, Burton BR, Oakley CM, Malik K, Wraith DC. Киназа-3 гликогенсинтазы контролирует экспрессию IL-10 в субпопуляциях эффекторных Т-клеток CD4(+) посредством эпигенетической модификации промотора IL-10. Евро J Иммунол. (2015) 45:1103–15. дои: 10.1002/eji.201444661

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    57.Liu CC, Lai CY, Yen WF, Lin YH, Chang HH, Tai TS и др. Взаимная регуляция фосфорилирования C-Maf тирозина с помощью Tec и Ptpn22. ПЛОС ОДИН. (2015) 10:e0127617. doi: 10.1371/journal.pone.0127617

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    58. Ливенворт Дж.В., Ма X, Мо YY, Пауза ME. Конъюгация SUMO способствует отклонению иммунитета у мышей с диабетом без ожирения путем подавления трансактивации c-Maf IL-4. Дж Иммунол. (2009) 183:1110–9.doi: 10.4049/jimmunol.0803671

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    59. Lin BS, Tsai PY, Hsieh WY, Tsao HW, Liu MW, Grenningloh R, et al. SUMOylation ослабляет c-Maf-зависимую экспрессию IL-4. Евро J Иммунол. (2010) 40:1174–84. doi: 10.1002/eji.2008

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    60. Хсу С.Ю., Е Л.Т., Фу С.Х., Чиен М.В., Лю Ю.В., Мяу С.К. и соавт. SUMO-дефектный c-Maf предпочтительно трансактивирует Il21, что усугубляет аутоиммунный диабет. Дж Клин Инвест. (2018) 128:3779–93. дои: 10.1172/JCI98786

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    61. Ciofani M, Madar A, Galan C, Sellars M, Mace K, Pauli F, et al. Утвержденная регуляторная сеть для спецификации клеток Th27. Сотовый. (2012) 151:289–303. doi: 10.1016/j.cell.2012.09.016

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    62. Cao S, Liu J, Song L, Ma X. Протоонкоген c-Maf является важным фактором транскрипции для экспрессии гена IL-10 в макрофагах. Дж Иммунол. (2005) 174:3484–92. doi: 10.4049/jimmunol.174.6.3484

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    63. Saraiva M, Christensen JR, Veldhoen M, Murphy TL, Murphy KM, O’Garra A. Производство интерлейкина-10 клетками Th2 требует индуцированного интерлейкином-12 фактора транскрипции STAT4 и активации киназы ERK MAP высокой дозой антигена. Иммунитет. (2009) 31:209–19. doi: 10.1016/j.immuni.2009.05.012

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    64.Нейманн С., Генрих Ф., Нойманн К., Юнгханс В., Машреги М.-Ф., Алерс Дж. и др. Роль Blimp-1 в программировании эффекторных клеток Th в продуценты IL-10. J Exp Med. (2014) 211:1807–19. doi: 10.1084/jem.20131548

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    65. Оуян В., Рутц С., Креллин Н.К., Вальдес П.А., Химовиц С.Г. Регуляция и функции семейства цитокинов IL-10 при воспалении и заболевании. Annu Rev Immunol. (2011) 29:71–109. дои: 10.1146/аннурев-иммунол-031210-101312

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    67. Габришова Л., Альварес-Мартинес М., Луизиер Р., Кокс Л.С., Соденкамп Дж., Хоскинг С. и соавт. C-Maf контролирует иммунные реакции, регулируя генные сети, специфичные для заболевания, и репрессируя IL-2 в CD4+T-клетках. Нат Иммунол. (2018) 19: 497–507. doi: 10.1038/s41590-018-0083-5

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    68. Veldhoen M, Hirota K, Westendorf AM, Buer J, Dumoutier L, Renauld JC, et al.Рецептор арильного углеводорода связывает аутоиммунитет, опосредованный клетками Th27, с токсинами окружающей среды. Природа. (2008) 453:106–9. doi: 10.1038/nature06881

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    69. Chang HD, Helbig C, Tykocinski L, Kreher S, Koeck J, Niesner U, et al. Экспрессия IL-10 в Th-лимфоцитах памяти зависит от IL-12 или IL-4, если только ген IL-10 не импринтирован GATA-3. Евро J Иммунол. (2007) 37:807–17. дои: 10.1002/эдзи.200636385

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    70. Ахи А.Н., Чанг Х.К., Дент А.Л., Натт С.Л., Каплан М.Х. Регуляторный фактор 4 IFN регулирует экспрессию подмножества цитокинов Th3. Дж Иммунол. (2009) 183:1598–606. doi: 10.4049/jimmunol.0803302

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    71. Ho IC, Hodge MR, Rooney JW, Glimcher LH. Протоонкоген c-maf отвечает за тканеспецифическую экспрессию интерлейкина-4. Сотовый. (1996) 85:973–83. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81299-4

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    72. Kim JI, Ho IC, Grusby MJ, Glimcher LH. Фактор транскрипции c-Maf контролирует продукцию интерлейкина-4, но не других цитокинов Th3. Иммунитет. (1999) 10:745–51. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80073-4

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    73. Hodge MR, Chun HJ, Rengarajan J, Alt A, Lieberson R, Glimcher LH.Транскрипция интерлейкина-4, управляемая NF-AT, потенцируется NIP45. Наука. (1996) 274:1903–5. doi: 10.1126/наука.274.5294.1903

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    74. Ли Б., Турнье С. , Дэвис Р.Дж., Флавелл Р.А. Регуляция экспрессии IL-4 фактором транскрипции JunB во время дифференцировки Т-хелперов. Eur Mol Biol Org J. (1999) 18:420–32. doi: 10.1093/emboj/18.2.420

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    75.Хо И.С., Ло Д., Глимчер Л.Х. c-maf стимулирует Т-хелперные клетки типа 2 (Th3) и ослабляет дифференцировку Th2 как по интерлейкин-4-зависимому, так и по независимому механизму. J Exp Med. (1998) 188:1859–66. doi: 10.1084/jem.188.10.1859

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    76. Mitchell RE, Hassan M, Burton BR, Britton G, Hill EV, Verhagen J, et al. ИЛ-4 усиливает выработку ИЛ-10 в клетках Th2: последствия для регуляции Th2 и Th3. Науч. респ. (2017) 7:11315. doi: 10.1038/s41598-017-11803-y

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    77. Джуретич И.М., Леванон Д., Негреану В., Гронер Ю., Рао А. , Ансель К.М. Факторы транскрипции T-bet и Runx3 взаимодействуют, чтобы активировать Ifng и молчать Il4 в Т-хелперных клетках типа 1. Нат Иммунол. (2007) 8:145–53. дои: 10.1038/ni1424

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    78. Винуэса К.Г., Линтерман М.А., Ю.Д., МакЛеннан И.С.Фолликулярные Т-хелперы. Annu Rev Immunol. (2016) 34:335–68. doi: 10.1146/annurev-иммунол-041015-055605

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    79. Johnston RJ, Poholek AC, DiToro D, Yusuf I, Eto D, Barnett B, et al. Bcl6 и Blimp-1 являются реципрокными и антагонистическими регуляторами дифференцировки Т-фолликулярных хелперных клеток. Наука. (2009) 325:1006–10. doi: 10.1126/science.1175870

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    80.Нуриева Р.И., Чанг Ю., Мартинес Г.Дж., Ян Х.О., Танака С., Мацкевич Т.Д. и др. Bcl6 опосредует развитие Т-фолликулярных хелперных клеток. Наука. (2009) 325:1001–5. doi: 10.1126/science.1176676

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    81. Леопольд М.Ф., Бегеман Л., ван Блейсвейк Д.Д., Л.Л. И.Дж., Витте Х.Дж., Гроун А. Разоблачение серого тюленя как основного хищника обыкновенных морских свиней. Proc Biol Sci. (2015) 282:20142429. doi: 10.1098/rspb.2014.2429

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    82. Kroenke MA, Eto D, Locci M, Cho M, Davidson T, Haddad EK, et al. Bcl6 и Maf совместно инструктируют дифференцировку фолликулярных хелперов CD4 Т-клеток человека. Дж Иммунол. (2012) 188:3734–44. doi: 10.4049/jimmunol.1103246

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    83. Andris F, Denanglaire S, Anciaux M, Hercor M, Hussein H, Leo O. Фактор транскрипции c-Maf способствует дифференцировке фолликулярных хелперных Т-клеток. Фронт Иммунол. (2017) 8:480. doi: 10.3389/fimmu.2017.00480

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    84. Eddahri F, Denanglaire S, Bureau F, Spolski R, Leonard WJ, Leo O, et al. Передача сигналов интерлейкина-6/STAT3 регулирует способность наивных Т-клеток приобретать способности помощи В-клеткам. Кровь. (2009) 113:2426–33. doi: 10.1182/blood-2008-04-154682

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    85.Нуриева Р.И., Май Х.М., Форбуш К., Беван М.Дж., Донг С. B7h необходим для активации, дифференцировки и эффекторной функции Т-клеток. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100:14163–8. doi: 10.1073/pnas.2335041100

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    86. Mak TW, Shahinian A, Yoshinaga SK, Wakeham A, Boucher LM, Pintilie M, et al. Костимуляция посредством индуцируемого лиганда костимулятора необходима как для функций Т-хелперов, так и для функций В-клеток в ответах В-клеток, зависящих от Т-клеток. Нат Иммунол. (2003) 4:765–72. дои: 10.1038/ni947

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    87. Liu X, Chen X, Zhong B, Wang A, Wang X, Chu F, et al. Гомолог 2 транскрипционного фактора achaete-scute инициирует развитие фолликулярных Т-хелперов. Природа. (2014) 507:513–8. doi: 10.1038/nature12910

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    88. Liu X, Lu H, Chen T, Nallaparaju KC, Yan X, Tanaka S, et al.Полногеномный анализ идентифицирует регуляторные сети, контролируемые Bcl6, во время дифференцировки Т-фолликулярных хелперных клеток. Cell Rep. (2016) 14:1735–47. doi: 10.1016/j.celrep.2016.01.038

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    89. Hiramatsu Y, Suto A, Kashiwakuma D, Kanari H, Kagami S-i, Ikeda K, et al. c-Maf активирует промотор и энхансер гена IL-21, а TGF-ингибирует индуцированную c-Maf продукцию IL-21 в CD4+ Т-клетках. J Лейкок Биол. (2010) 87:703–12. doi: 10.1189/jlb.09

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    90. Саху А., Алексеев А., Танака К., Обертас Л., Лерман Б., Хеймейкер С. и другие. Batf важен для экспрессии IL-4 в Т-фолликулярных хелперных клетках. Нац.коммун. (2015) 6:7997. дои: 10.1038/ncomms8997

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    91. Aschenbrenner D, Foglierini M, Jarrossay D, Hu D, Weiner HL, Kuchroo VK, et al.Иммунорегуляторная и резидентная программа, модулируемая c-MAF в клетках Th27 человека. Нат Иммунол. (2018) 19:1126–36. doi: 10.1038/s41590-018-0200-5

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    92. Танака С., Суто А., Ивамото Т., Кашивакума Д., Кагами С.-и., Судзуки К. и др. Sox5 и c-Maf совместно индуцируют дифференцировку клеток Th27 посредством индукции RORγt в качестве нижележащих мишеней Stat3. J Exp Med. (2014) 211:1857–74. doi: 10.1084/jem.20130791

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    93. Сато К., Миёси Ф., Йокота К., Араки Ю., Асанума Ю., Акияма Ю. и др. Заметная индукция белка c-Maf во время дифференцировки клеток Th27 и ее роль в развитии Th-клеток памяти. J Biol Chem. (2011) 286:14963–71. doi: 10.1074/jbc.M111.218867

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    94. Ронкароло М.Г., Грегори С., Батталья М., Баккетта Р., Флейшхауэр К., Левингс М.К.Регуляторные Т-клетки типа 1, секретирующие интерлейкин-10, у грызунов и человека. Immunol Rev. (2006) 212:28–50. doi: 10.1111/j.0105-2896.2006.00420.x

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    96. Neumann C, Blume J, Roy U, Teh PP, Vasantakumar A, Beller A, et al. c-Maf-зависимый контроль клеток Treg кишечных клеток Th27 и IgA устанавливает гомеостаз микробиоты хозяина. Нат Иммунол. (2019) 20:471–81. doi: 10.1038/s41590-019-0316-2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    97.Imbrata C, Leblond MM, Bouzourene H, Speiser DE, Velin D, Verdeil G. Дефицит Maf в Т-клетках нарушает регуляцию баланса Treg-Th27, что приводит к спонтанному колиту. Научный представитель (2019) 9:6135. doi: 10.1038/s41598-019-42486-2

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    98. Wheaton JD, Yeh CH, Ciofani M. Передовой опыт: c-Maf необходим для того, чтобы регуляторные Т-клетки приняли RORgammat(+) и фолликулярные фенотипы. Дж Иммунол. (2017) 199:3931–6. дои: 10.4049/иммунол.1701134

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    99. Hussein HDS, Van Gool F, Azouz A, Ajouaou Y, El-Khatib H, Oldenhove G, et al. Множественные сигнальные пути окружающей среды контролируют дифференцировку регуляторных Т-клеток, экспрессирующих RORγt. Фронт Иммунол. (2019) 10:3007. doi: 10.3389/fimmu.2019.03007

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    101. Ohnmacht C, Park JH, Cording S, Wing JB, Atarashi K, Obata Y, et al.Иммунология слизистых оболочек. Микробиота регулирует иммунитет 2 типа через Т-клетки RORgammat(+). Наука. (2015) 349:989–93. doi: 10.1126/science.aac4263

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки

    102. Lochner M, Ohnmacht C, Presley L, Bruhns P, Si-Tahar M, Sawa S, et al. Индуцированные микробиотой третичные лимфоидные ткани усугубляют воспалительное заболевание в отсутствие клеток RORgamma t и LTi. J Exp Med. (2011) 208:125–34. doi: 10.1084/jem.20100052

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    104.Роерс А., Зиве Л., Стритматтер Э., Декерт М., Шлютер Д., Стенцель В. и др. Специфическая для Т-клеток инактивация гена интерлейкина 10 у мышей приводит к усилению Т-клеточного ответа, но к нормальному врожденному ответу на липополисахарид или раздражение кожи. J Exp Med. (2004) 200:1289–97. doi: 10.1084/jem.20041789

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    105. Huber S, Gagliani N, Esplugues E, O’Connor W Jr, Huber FJ, Chaudhry A, et al. Клетки Th27 экспрессируют рецептор интерлейкина-10 и контролируются регуляторными CD4+ T-клетками Foxp3(-) и Foxp3+ зависимым от интерлейкина-10 образом. Иммунитет. (2011) 34:554–65. doi: 10.1016/j.immuni.2011.01.020

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    106. Рубцов Ю.П., Расмуссен Дж.П., Чи Э.Ю., Фонтено Дж., Кастелли Л., Йе Х. и соавт. Регуляторный интерлейкин-10, полученный из Т-клеток, ограничивает воспаление на границе с окружающей средой. Иммунитет. (2008) 28:546–58. doi: 10.1016/j.immuni.2008.02.017

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    107. Chaudhry A, Samstein RM, Treuting P, Liang Y, Pils MC, Heinrich J-m, et al.Передача сигналов интерлейкина-10 в регуляторных Т-клетках необходима для подавления воспаления, опосредованного клетками Th27. Иммунитет. (2011) 34:566–78. doi: 10.1016/j.immuni.2011.03.018

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    109. Giordano M, Henin C, Maurizio J, Imbrata C, Bourdely P, Buferne M, et al. Молекулярное профилирование Т-клеток CD8 при аутохтонной меланоме идентифицирует Maf как фактор истощения. EMBO J. (2015) 34:2042–58. дои: 10.15252/наб.2014

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    112. Чихара Н., Мади А., Кондо Т., Чжан Х., Ачарья Н., Сингер М. и др. Индукция и регуляция транскрипции модуля ко-ингибирующего гена в Т-клетках. Природа. (2018) 558:454–9. doi: 10.1038/s41586-018-0206-z

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    113. Mielke LA, Liao Y, Clemens EB, Firth MA, Duckworth B, Huang Q, et al. TCF-1 ограничивает образование клеток Tc17 посредством репрессии оси MAF-RORgammat. J Exp Med. (2019) 216:1682–99. doi: 10.1084/jem.20181778

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    115. Сава С., Лохнер М., Сатох-Такаяма Н., Дулаурой С., Берард М., Кляйншек М. и соавт. Врожденные лимфоидные клетки RORgammat+ регулируют гомеостаз кишечника путем интеграции негативных сигналов от симбиотической микробиоты. Нат Иммунол. (2011) 12:320–6. doi: 10.1038/ni.2002

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    117.Гури-БенАри М., Тайсс К.А., Серафини Н., Винтер Д.Р., Гилади А., Лара-Астиасо Д. и др. Спектр и регуляторный ландшафт врожденных лимфоидных клеток кишечника формируются микробиомом. Сотовый. (2016) 166:1231–46.e1213. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.043

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    119. Song C, Lee JS, Gilfillan S, Robinette ML, Newberry RD, Stappenbeck TS, et al. Уникальные и повторяющиеся функции NKp46+ ILC3 в моделях воспаления кишечника. J Exp Med. (2015) 212:1869–82. doi: 10.1084/jem.20151403

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    120. Buonocore S, Ahern PP, Uhlig HH, Ivanov II, Littman DR, Maloy KJ, et al. Врожденные лимфоидные клетки вызывают интерлейкин-23-зависимую врожденную патологию кишечника. Природа. (2010) 464:1371–5. doi: 10.1038/nature08949

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    121. Klose CS, Kiss EA, Schwierzeck V, Ebert K, Hoyler T, d’Hargues Y, et al.Градиент T-bet контролирует судьбу и функцию врожденных лимфоидных клеток CCR6-RORgammat+. Природа. (2013) 494:261–5. doi: 10.1038/nature11813

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    124. Wang S, Juan J, Zhang Z, Du Y, Xu Y, Tong J, et al. Ингибирование деубиквитиназы USP5 приводит к деградации белка c-Maf и апоптозу клеток миеломы. Дис. клеточной смерти. (2017) 8:e3058. doi: 10.1038/cddis.2017.450

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    125.Chen XH, Xu YJ, Wang XG, Lin P, Cao BY, Zeng YY и др. Мебендазол проявляет мощную антимиеломную активность, ингибируя ось USP5/c-Maf. Acta Pharmacol Sin. (2019) 40:1568–77. doi: 10.1038/s41401-019-0249-1

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    126. Pellegrino S, Ronda L, Annoni C, Contini A, Erba E, Gelmi ML, et al. Молекулярное понимание ингибирования димеризации фактора транскрипции c-Maf. Биохим Биофиз Acta. (2014) 1844:2108–15.doi: 10.1016/j.bbapap.2014.09.003

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    127. Mao X, Stewart AK, Hurren R, Datti A, Zhu X, Zhu Y, et al. Химико-биологический скрининг идентифицирует глюкокортикоиды, которые регулируют экспрессию c-maf, усиливая его протеасомную деградацию за счет повышения уровня убиквитина. Кровь. (2007) 110:4047–54. doi: 10.1182/blood-2007-05-088666

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    128.Сефик Э., Гева-Заторский Н., О С., Конникова Л., Земмур Д., Макгуайр А. М. и др. Иммунология слизистых оболочек. Отдельные кишечные симбионты индуцируют отдельную популяцию регуляторных Т-клеток RORgamma(+). Наука. (2015) 349:993–7. doi: 10.1126/science.aaa9420

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    129. Kim KS, Hong SW, Han D, Yi J, Jung J, Yang BG, et al. Пищевые антигены ограничивают иммунитет слизистой оболочки, индуцируя регуляторные Т-клетки в тонкой кишке. Наука. (2016) 351:858–63. doi: 10.1126/science.aac5560

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Матрица массового расхода воздуха | Hubbell Lighting C&I

    Название продукта Цветовая температура ЦРИ Люмен лм/Вт Вт р-н. Тип Ресурсы

    18.00258 MA-F-148L-425-4K7-M Защитный козырек

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 43336 лм 101 425 Вт 4×4 Потоп

    18.00260 MA-F-148L-425-4K7-W Защитный козырек

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 44142 лм 102 425 Вт 6×6 наводнение

    18.00427 МА-Ф-148Л-425-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 46179 лм 109 425 Вт 2X2 Потоп

    18.00428 MA-F-148L-425-4K7-N Жалюзи

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 46179 лм 109 425 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-265-3К7-М

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 27834 лм 99 265 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-265-3К7-Н

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 29660 лм 107 265 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-265-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 265 Вт

    МА-Ф-104Л-265-3К7-В

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 28351 лм 101 265 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-104Л-265-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 27834 лм 104 265 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-265-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 29660 лм 112 265 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-265-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 265 Вт

    МА-Ф-104Л-265-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 28351 лм 106 265 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-104Л-265-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 28834 лм 108 265 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-265-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 30726 лм 116 265 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-265-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 265 Вт

    МА-Ф-104Л-265-5К7-В

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 29370 лм 109 265 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-104Л-300-3К7-М

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 30453 лм 97 300 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-300-3К7-Н

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 32450 лм 104 300 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-300-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 300 Вт

    МА-Ф-104Л-300-3К7-В

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 31019 п.м. 98 300 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-104Л-300-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 30453 лм 101 300 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-300-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 32450 лм 109 300 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-300-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 300 Вт

    МА-Ф-104Л-300-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 31019 п.м. 103 300 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-104Л-300-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 31547 лм 105 300 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-300-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 33617 лм 113 300 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-300-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 300 Вт

    МА-Ф-104Л-300-5К7-В

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 32134 п.м. 106 300 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-104Л-330-3К7-М

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 32891 лм 93 330 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-330-3К7-Н

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 35048 лм 100 330 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-330-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 330 Вт

    МА-Ф-104Л-330-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 32891 лм 97 330 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-330-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 35048 лм 105 330 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-330-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 330 Вт

    МА-Ф-104Л-330-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 33502 лм 99 330 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-104Л-330-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 34073 лм 101 330 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-104Л-330-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 36308 лм 109 330 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-104Л-330-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 330 Вт

    МА-Ф-148Л-380-3К7-М

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 39610 лм 98 380 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-380-3К7-Н

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 42208 лм 106 380 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-380-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 380 Вт

    МА-Ф-148Л-380-3К7-В

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 40346 лм 100 380 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-148Л-380-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 39610 лм 104 380 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-380-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 42208 лм 112 380 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-380-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 380 Вт

    МА-Ф-148Л-380-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 40346 лм 106 380 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-148Л-380-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 41034 лм 108 380 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-380-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 43726 лм 116 380 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-380-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 380 Вт

    МА-Ф-148Л-380-5К7-В

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 41796 лм 109 380 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-148Л-425-3К7-М

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 43336 лм 95 425 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-425-3К7-Н

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 46179 лм 103 425 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-425-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 425 Вт

    МА-Ф-148Л-425-3К7-В

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 44142 лм 97 425 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-148Л-425-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 43336 лм 101 425 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-425-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 46179 лм 109 425 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-425-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 425 Вт

    МА-Ф-148Л-425-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 44142 лм 102 425 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-148Л-425-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 44894 лм 105 425 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-425-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 47840 лм 113 425 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-425-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 425 Вт

    МА-Ф-148Л-425-5К7-В

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 45729 лм 106 425 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-148Л-470-3К7-М

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 46806 лм 92 470 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-470-3К7-Н

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 49877 лм 99 470 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-470-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 470 Вт

    МА-Ф-148Л-470-3К7-В

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 47676 лм 93 470 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-148Л-470-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 46806 лм 97 470 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-470-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 49877 лм 105 470 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-470-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 470 Вт

    МА-Ф-148Л-470-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 47676 лм 99 470 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-148Л-470-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 48488 лм 101 470 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-148Л-470-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 51670 лм 109 470 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-148Л-470-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 470 Вт

    МА-Ф-148Л-470-5К7-В

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 49390 лм 102 470 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-192Л-490-3К7-М

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 51385 лм 98 490 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-192Л-490-3К7-Н

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 54757 лм 106 490 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-192Л-490-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 490 Вт

    МА-Ф-192Л-490-3К7-В

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 52340 лм 100 490 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-192Л-490-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 51385 лм 104 490 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-192Л-490-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 54757 лм 112 490 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-192Л-490-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 490 Вт

    МА-Ф-192Л-490-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 52340 лм 106 490 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-192Л-490-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 53233 лм 108 490 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-192Л-490-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 56725 лм 116 490 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-192Л-490-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 490 Вт

    МА-Ф-192Л-490-5К7-В

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 54222 лм 109 490 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-192Л-550-3К7-М

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 56220 лм 95 550 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-192Л-550-3К7-Н

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 59909 лм 103 550 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-192Л-550-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 550 Вт

    МА-Ф-192Л-550-3К7-В

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 57265 лм 97 550 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-192Л-550-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 56220 лм 101 550 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-192Л-550-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 59909 лм 109 550 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-192Л-550-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 550 Вт

    МА-Ф-192Л-550-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 57265 лм 102 550 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-192Л-550-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 58241 лм 105 550 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-192Л-550-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 62062 лм 113 550 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-192Л-550-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 550 Вт

    МА-Ф-192Л-550-5К7-В

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 59324 лм 106 550 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-192Л-610-3К7-ТК

    3000 °К 70 Индекс цветопередачи 610 Вт

    МА-Ф-192Л-610-4К7-М

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 60721 лм 97 610 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-192Л-610-4К7-Н

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 64705 лм 105 610 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-192Л-610-4К7-ТК

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 610 Вт

    МА-Ф-192Л-610-4К7-В

    4000 °К 70 Индекс цветопередачи 61850 лм 99 610 Вт 6×6 наводнение

    МА-Ф-192Л-610-5К7-М

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 62904 лм 101 610 Вт 4×4 Потоп

    МА-Ф-192Л-610-5К7-Н

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 67031 лм 109 610 Вт 2X2 Потоп

    МА-Ф-192Л-610-5К7-ТК

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 610 Вт

    МА-Ф-192Л-610-5К7-В

    5000 °К 70 Индекс цветопередачи 64073 лм 102 610 Вт 6×6 наводнение

    Представление будущего мозаичных ландшафтов: восприятие актеров в районе смешанных плантаций какао и масличных пальм в Гане

    Ниже мы сначала представляем результаты шагов 1–2 совместного упражнения по построению пространственного сценария (состояние настоящего ландшафт и сценарий BAU, см. рис.1) по группам субъектов с разграничением фермеров и институциональных субъектов из районов, где преобладают какао и масличная пальма, соответственно. Следующие два шага — обсуждение проблем (шаг 3) и видение будущего ландшафта (желаемые ландшафты, шаг 4) — представлены со сравнительной точки зрения (фермеры из районов с преобладанием какао по сравнению с фермерами из масличных пальм). -доминируемая территория и фермеры против институциональных субъектов). Поскольку результаты ретроспективной части (этап 5) не сильно различались по областям и группам участников, они представлены как синтез шести семинаров.

    Шаги 1–2: Восприятие текущих и будущих ландшафтов в рамках сценария BAU

    Фермеры из районов с преобладанием какао

    Фермеры из районов с преобладанием какао воспринимают ландшафт в 2018 году как состоящий из какао (36%), масла пальма (28%), населенные пункты (15%), продовольственные культуры (10%), лес 5 (10%), цитрусовые (<1%), каучук (<1%), водоемы (<1% ) и участки добычи (<1%). Какао и масличная пальма — основные источники средств к существованию в этом районе — составляют более половины площади ландшафта, где преобладает какао (рис.4а).

    Рис. 4

    Восприятие пропорций земельного покрова фермерами в (районах с преобладанием какао)

    В условиях BAU фермеры предвидят исчезновение цитрусовых из-за высокой уязвимости урожая к насекомым, послеуборочных потерь и отсутствие готового рынка. Как и в предполагаемом составе в 2018 году, фермеры предвидят дальнейшее преобладание какао, масличной пальмы и застроенных территорий (рис. 4b). Имея гарантированный рынок, периодические правительственные стимулы и культурную значимость, они ожидают дальнейшего расширения рынка какао.Фермеры в этом районе ставят масличную пальму на второе место и ожидают, что ее площадь немного увеличится из-за пригодности земли и частоты урожая и дохода. Расширение плантаций Ганского сотрудничества по развитию масличной пальмы в Квае и Научно-исследовательского института масличной пальмы (OPRI) в Куси, а также индивидуальных ферм в значительной степени объясняют предполагаемое увеличение производства масличной пальмы. Фермеры ожидают увеличения застроенных площадей из-за спроса на инфраструктуру, жилья для фермеров-иммигрантов и сельскохозяйственной рабочей силы, а также перехода от традиционной системы расширенной семьи к нуклеарной семье, для которой требуется больше домов.Фермеры связывают большую часть застроенной территории с развитием. Ожидается, что по сравнению с 2018 годом производство каучука незначительно увеличится из-за недавних каучуковых плантаций, созданных GOPDC, и некоторых фермеров, выращивающих урожай в небольших масштабах. Имея хороший рынок и обеспеченный сбыт, фермеры считают выращивание каучуковых деревьев разумным экономическим решением.

    Фермеры в районах с преобладанием какао также ожидают дальнейшего сокращения лесных и продовольственных культур примерно на 50% и 70% в период с 2018 по 2048 год соответственно (рис.4а, б). Основные факторы сокращения лесов в сельскохозяйственных районах вне заповедников, выявленные участниками, включают, во-первых, отсутствие прямой выгоды для фермеров от естественно восстанавливающихся деревьев. Сноска 5 Ответственность за эти деревья находится в руках Комиссии по лесному хозяйству, которая выдает лесозаготовителям разрешения на вырубку. Как легальные, так и нелегальные лесозаготовители наносят некомпенсированный ущерб лесозаготовкам во время вырубки деревьев, в результате чего фермеры намеренно уничтожают деревья на фермах, чтобы избежать убытков.Во-вторых, лесные угодья рассматриваются как плодородные источники сельскохозяйственных угодий. Следовательно, как только фермы расширятся, лесные участки будут принесены в жертву. В-третьих, при растущем спросе на сельскохозяйственные угодья фермеры жертвуют участками леса между фермами, чтобы избежать воровства пограничных земель и конфликтов. В-четвертых, деревья и группы деревьев прореживают, чтобы повысить урожайность гибридного какао (которое меньше зависит от тенистых деревьев, чем обычное какао) и масличной пальмы. Хотя это считается важным, фермеры больше не отдают приоритет производству продовольственных культур из-за относительно низкой экономической отдачи.В обозримом будущем фермеры ожидают, что земли под продовольственными культурами станут частью цикла выращивания древесных культур, а небольшие площади будут отведены под выращивание продовольственных культур на фермах по выращиванию древесных культур и приусадебных участках. Фермеры утверждали, что с финансовыми ресурсами от товарных культур продукты питания можно покупать на рынке.

    Фермеры в районах, где преобладает выращивание какао, ожидают, что количество водных ресурсов и мест добычи полезных ископаемых упадет ниже уровня 2018 года. Они связывают сокращение площади акватории с сельскохозяйственными технологиями, позволяющими осушить заболоченные земли для выращивания какао, заиливанием и земледелием вдоль водотоков, что подвергает водные системы прямому испарению.Групповые обсуждения также показали, что чрезмерное внесение удобрений приводит к чрезмерному росту сорняков в водоемах, образуя в них острова. Ожидается, что участки добычи будут сокращаться в результате соблюдения запрета на незаконную добычу полезных ископаемых и того факта, что полезные ископаемые являются исчерпаемыми ресурсами.

    Фермеры из района с преобладанием масличной пальмы

    В соответствии с реальностью, в которой они живут, фермеры из района с преобладанием масличной пальмы считают масличную пальму основным растительным покровом (43%) (рис. 5a). Застроенные площади и площади, возделываемые какао, занимают равные доли (16%), а также лесные и продовольственные культуры (6–7%), но меньше, чем это воспринимается фермерами в районах, где преобладает какао (по 10%).В отличие от фермеров из района с преобладанием какао, фермеры из района выращивания масличной пальмы считают значительные площади занятыми добычей (4%), цитрусовыми (4%), водой (3%) и каучуком (1%) (рис. 5а). .

    Рис. 5

    Пропорции растительного покрова, воспринимаемые фермерами (районы с преобладанием масличных пальм)

    В сценарии BAU фермеры прогнозируют те же типы земельного покрова, что и в 2018 г., при этом одна только масличная пальма, вероятно, увеличится почти наполовину (49 %) ландшафта и 23 % застроенной территории (рис. 5б). Всплеск распространения масличной пальмы объясняется тем, что этот район экологически более подходит для выращивания масличной пальмы и приносит более высокую прибыль, чем какао.Более того, GOPDC и другие компании расширяют свои плантации масличной пальмы. Таким образом, фермеры, выращивающие масличную пальму, предвидят сокращение площадей под какао на 5% в будущем, в отличие от прогнозов фермеров, выращивающих какао. Резина, как ожидается, также увеличится. Как и фермеры в районе выращивания какао, фермеры ожидают снижения добычи полезных ископаемых и водных ресурсов. Последнее связано с отложениями ила от земледелия вблизи истоков рек. По прогнозам, площади лесов и продовольственных культур также сократятся, как и фермеры, выращивающие какао.

    Институциональные субъекты из района с преобладанием какао

    Институциональные субъекты из района с преобладанием какао воспринимают текущую структуру ландшафта (2018 г.), аналогичную двум группам фермеров, с преобладанием древесных культур более чем на половине площади (рис. 6a) . Тем не менее, они различаются в восприятии масличной пальмы, преобладающей над какао в области, где преобладает какао, и лесов (10%), слегка преобладающих над продовольственными культурами (8%). Институциональные субъекты в этой области больше, чем фермеры, воспринимают большие площади под маргинальными типами растительного покрова, такими как цитрусовые, каучук, горнодобывающая промышленность и водоемы.

    Рис. 6

    Воспринимаемые институциональными субъектами пропорции земного покрова (районы с преобладанием какао)

    Институциональные субъекты в районах с преобладанием какао предвидят, что в будущем ландшафт в соответствии со сценарием BAU будет все больше преобладать под масличной пальмой и застраиваться области (рис. 6б). Свидетельством тому является чрезмерная подписка на программы районной ассамблеи по поставке саженцев масличной пальмы, они ощущают возобновление интереса к выращиванию масличной пальмы, что они связывают с относительно высокой финансовой отдачей и возможностью собирать урожай каждые 2 недели.Поэтому они ожидают, что некоторые поля какао будут заняты масличной пальмой. Кроме того, они ожидают увеличения площади застройки из-за роста населения и растущего спроса на инфраструктуру. Ожидается, что расширение поселений поглотит прилегающие поля какао и площади под продовольственными культурами, что приведет к сокращению и того, и другого ниже уровня 2018 года. Более того, они предвидят потерю 60% леса, особенно в заболоченных районах и на окраинах лесного заповедника. Подобно прогнозу фермеров, они предвидят сокращение площадей под продовольственными культурами, потому что люди резервируют все меньше и меньше участков под производство продовольствия на своих фермах, чем раньше, и зависят от импорта продовольствия из соседних районов (рис.6б). Институциональные субъекты в области, где преобладает какао, предвидят дальнейшее расширение площадей добычи и производства каучука, в то время как площади водоемов и цитрусовых сократятся до незначительных пропорций.

    Институциональные субъекты из района с преобладанием масличной пальмы

    Как и их коллеги из сектора какао и фермеры в их районе, институциональные субъекты из района с преобладанием масличной пальмы воспринимают нынешний ландшафт как преобладающий древесный покров с покровом из масличной пальмы 37% (рис. 7а). По их оценкам, площади под продовольственными культурами составляют около 17% ландшафта, больше, чем любой другой участник.По их мнению, леса занимают всего 7% ландшафта, что соответствует оценкам фермеров в районе какао (рис. 4а). Другие типы растительного покрова считаются незначительными, занимая площадь менее 1% от общей площади каждый.

    Рис. 7

    Восприятие пропорций земного покрова институциональными субъектами (территория с преобладанием масличных пальм)

    Эти институциональные субъекты предвидят будущее без цитрусовых и увеличение преобладания древесных культур (рис. 7b). Они прогнозируют рост производства масличной пальмы и какао из-за вмешательства частного сектора и правительства.Они ожидают, что распространение какао будет стимулироваться программами Совета по какао Ганы (COCOBOD), которые стимулируют фермеров за счет гарантированных рынков, бесплатной пересадки старых полей какао, борьбы с вредителями и других мер. Тем не менее, институциональные субъекты, занимающиеся производством масличной пальмы, также считают, что высокие и частые доходы от масличной пальмы в сочетании с расширением GOPDC своей схемы выращивания аутсайдеров, разработкой OPRI высокоурожайных саженцев масличной пальмы и растущим числом перерабатывающих компаний будут стимулировать молодежи заняться выращиванием масличной пальмы.С увеличением иммиграции и роста населения институциональные субъекты ожидают пропорционального увеличения площади застроенных территорий. Как и прогнозы других участников, они ожидают, что районы добычи будут расширяться, несмотря на общенациональный запрет на мелкомасштабную добычу полезных ископаемых. Они также ожидают, что площади каучука увеличатся за счет новых плантаций GOPDC и пилотных фермеров. Как и другие участники, они предвидят, что это расширение приведет к сокращению площади под продовольственными культурами и лесами (рис. 7b). Институциональные субъекты прогнозируют увеличение вырубки прибрежных лесов из-за добычи полезных ископаемых.Они ожидают, что количество водоемов уменьшится из-за земледелия вдоль водоемов в засушливый сезон, что приведет к повышенному испарению, заилению и, в конечном итоге, к высыханию.

    Восприятие конфигурации ландшафта в соответствии с текущим сценарием и сценарием BAU

    Фермеры и институциональные субъекты по-разному воспринимают ландшафтную интеграцию/сегрегацию. Фермеры в районе с преобладанием какао оценили ландшафт на 3,5 балла по континууму интеграции-сегрегации, что немного более сегрегировано, чем оценка институциональных субъектов 3 (красные линии) (рис.8а). Фермеры в районах выращивания масличных пальм или в районах, близких к ним (например, Абенасе в районе с преобладанием какао), как правило, располагают ландшафт на ранних стадиях сегрегации (оценка 4) (рис. 8b). Рисунок 8 ) преобладающие районы

    Однако через 30 лет все действующие лица предвидят усиление сегрегации (3,5–4,5.5) по сценарию BAU. Фермеры в районах с преобладанием какао воспринимают уровень 4 в континууме интеграции-сегрегации, что предполагает умеренную сегрегацию. Фермеры из района с преобладанием масличной пальмы и его окрестностей (Каде и Такоровасе) прогнозируют крайнюю сегрегацию (уровень 5) в будущем без изменений. Как будет показано ниже, для фермеров и институциональных субъектов в области выращивания какао степень сегрегации не сильно отличается от желаемого ими ландшафта, но фермеры из районов с преобладанием масличной пальмы, как правило, предпочитают более интегрированный ландшафт (оценка 2). чем они ожидают, будет развиваться в рамках сценария BAU (оценка 4).

    Выгоды от ландшафта

    Фермеры ощутили множество преимуществ от ландшафта, и это восприятие было в значительной степени схожим в той части изучаемой территории, где преобладают какао и масличная пальма (таблица 2). Они были сосредоточены в основном на предоставлении услуг, при этом фермеры подчеркивали их средства к существованию и коммерческую ценность, а институциональные субъекты подчеркивали доход и занятость. Фермеры прямо упоминали полезные ископаемые (золото и алмазы) в качестве выгод, которые обычно не включаются в счета снабженческих услуг; институциональные акторы вообще не упоминали о них.Было упомянуто лишь несколько поддерживающих и регулирующих льгот, и только фермерами, что подтверждает, что институциональные субъекты более отчуждены от ландшафтов, в которых они работают. Культурные блага вообще не упоминались.

    Таблица 2 Воспринимаемые участниками выгоды от ландшафта, классифицированные в соответствии с классификацией экосистемных услуг Экономики экосистем и биоразнообразия (TEEB) (http://www.teebweb.org/resources/ecosystem-services/)

    Шаг 3 : Воспринимаемые вызовы, связанные с изменением ландшафта

    Фермеры и институциональные субъекты ощущают несколько экологических угроз, связанных с текущим состоянием ландшафта, включая значительную деградацию земель и снижение качества и количества воды из-за добычи полезных ископаемых и смены сезонов, а также снижение доступности не- древесной продукции леса за счет вырубки леса (табл. 3).Все земледельцы сетовали на низкое плодородие почвы, пересыхание водоемов и местное увеличение чужеродных видов, до сих пор отсутствовавших в ландшафте. Помимо общих предполагаемых проблем, существовали некоторые контекстно-зависимые угрозы. Например, районы с преобладанием масличных пальм столкнулись с повышенной распространенностью вредителей и болезней, учащением лесных пожаров и нехваткой древесины, в то время как сокращение количества опылителей было отмечено только в районах с преобладанием какао.

    Таблица 3 Воспринимаемые участниками проблемы в текущем состоянии ландшафта (F = фермеры, I = институциональные субъекты)

    Подобно экологическим угрозам, институциональные субъекты воспринимали меньше социально-экономических угроз, чем фермеры.Высокая стоимость продовольствия, ограниченная доступность продовольствия местного производства, низкая урожайность с гектара и нехватка земли воспринимались обоими, но список социально-экономических угроз, с которыми сталкиваются фермеры, был намного длиннее, особенно в районах, где преобладали масличные пальмы (таблица 3). .

    Этап 4: Пространственное определение желаемого будущего субъектов

    Желаемые фермерами будущие ландшафты

    Совместные карты из семинаров по построению пространственных сценариев дают представление как о составе, так и о конфигурации будущих ландшафтов фермеров.Как показывают совместные карты, леса, какао, масличная пальма, продовольственные культуры, застроенные территории и водоемы являются общими чертами желаемого фермерами ландшафта (рис. 9; дополнительный материал 2). Тем не менее, предпочтительное пространственное распределение типов растительного покрова варьировалось среди участников из разных типов ландшафта, при этом «преобладающая древесная культура в районе проживания респондентов» и «близость к более крупным городам с рынками» были основными объясняющими факторами.

    Рис. 9

    Предпочитаемая фермерами степень интеграции/сегрегации и характеристики местности (степень урбанизации/преобладание древесных культур) (более подробно см. дополнительный материал 2 к картам)

    Фермеры в районах с преобладанием какао предпочитают ландшафт, лишенный цитрусовых, с преобладанием основных древесных культур (какао и масличной пальмы) и застроенных территорий (рис.4с). В их желаемом ландшафте какао, застроенные территории и каучук больше, чем уровни 2018 года, но ниже, чем в сценарии BAU, в то время как площади масличных пальм будут ниже размеров 2018 года. Фермеры хотят, чтобы площади лесов и продовольственных культур сократились по сравнению с 2018 годом, но меньше, чем ожидалось по сценарию BAU. В их желаемом ландшафте площадь, отведенная под добычу полезных ископаемых, остается неизменной, поэтому она не потребует больше пахотных земель и берегов рек, чем в 2018 году. -Пальмовые области стремятся к другому желаемому ландшафту.Они хотят, чтобы под масличную пальму отводилось значительно меньше земли (26%), а под лесные (22%) и продовольственные культуры (10%) увеличивались площади (рис. 5в). Они надеются, что большая площадь лесов будет способствовать восстановлению биоразнообразия и связанных с ним экосистемных услуг, которых не хватает в нынешнем ландшафте. Фермеры ожидают, что потребуется лишь незначительное увеличение площадей под продовольственными культурами, поскольку производство может быть увеличено за счет удобрений, улучшенной практики управления и технологий. Более того, дефицит продовольствия уже восполняется за счет импорта из соседних продовольственных районов.Желаемая доля какао (14%) ниже, чем в районе 2018 г., но больше, чем прогнозировалось в сценарии BAU (рис. 5б, в). Соотношение площадей, предназначенных для выращивания какао и пальмового масла, указывает на то, что какао не является приоритетом для фермеров, выращивающих пальмовое масло. Предпочтительно, чтобы застроенная площадь увеличивалась по сравнению с 2018 годом, но не так сильно, как в ситуации BAU. Это отражает необходимость предоставления достаточного пространства для размещения и обслуживания растущего населения и соответствует желаемому будущему ландшафту района какао.Фермеры в районе, где преобладают масличные пальмы, стремятся сократить площади добычи и цитрусовых по сравнению с 2018 годом. Признавая возможности получения средств к существованию и вклад, который дает добыча полезных ископаемых, они серьезно обеспокоены загрязнением воды и продуктивной деградацией земель. Цитрусовые менее востребованы из-за отсутствия рынков сбыта и постоянных проблем с вредителями и болезнями. Те немногие цитрусовые, которые, скорее всего, останутся, будут принадлежать заводам по производству соков и фермерам, имеющим деловые отношения с компанией. Пропорции воды и каучука в желаемом ландшафте удваиваются по сравнению с предполагаемым их появлением в 2018 году.Это можно объяснить, соответственно, тем фактом, что масличная пальма дает больше урожая на водно-болотных угодьях и вблизи источников воды, и ожидается, что каучук будет приносить доход.

    С точки зрения конфигурации, карты показывают шесть замечательных закономерностей, сходств и различий. Во-первых, фермеры из более отдаленных сельских районов предпочитают более интегрированный ландшафт (средний показатель сегрегации 0,204) по сравнению с фермерами из более урбанизированных ландшафтов (0,518). Во-вторых, предпочтительная степень сегрегации увеличивается с ростом преобладания какао (средний показатель сегрегации 0.531) среди фермеров, выращивающих какао-бобы, по сравнению с предпочтениями фермеров из районов выращивания масличной пальмы (0,280) (рис. 9). Последний предпочитает более интегрированные ландшафты из-за того, что он испытал на себе последствия растущей гомогенизации ландшафта. В-третьих, карты показывают предпочтение увеличения лесного покрова по мере роста урбанизации. В-четвертых, все участвующие группы субъектов предпочитают земли для продовольственных культур вблизи населенных пунктов, независимо от степени урбанизации или преобладающей древесной культуры. Однако фермеры из сельских районов предпочитают, чтобы земли для выращивания продовольственных культур были более интегрированы с другими типами земельного покрова, в то время как фермеры из городских районов выделяют земли для выращивания продовольственных культур отдельно от других видов землепользования.В-пятых, только участники из сельских районов выращивания масличных пальм и урбанизированных плантаций какао выделяют землю для кустарной и мелкомасштабной добычи полезных ископаемых в желаемых ими ландшафтах, и все они делают это на концентрированных участках вдоль водоемов. В-шестых, лесной заповедник остается защищенным в желаемых ландшафтах районов с преобладанием какао, но сталкивается с небольшим или серьезным вторжением в желаемые ландшафты в сельских районах (преобладают как какао, так и масличная пальма). Желаемый фермерами ландшафт возле городка Каде отражает полное преобразование лесного фонда в какао, но ценность, придаваемая лесному покрову вблизи поселений (см. ниже).

    Более подробный анализ специфических для кластера особенностей желаемых ландшафтов можно найти в Дополнительных материалах 3.

    Желаемые будущие ландшафты институциональных субъектов

    высокие потери и отсутствие интереса фермеров и внутреннего спроса) и продовольственных культур вблизи населенных пунктов (рис. 6–7в). В обеих частях ландшафта, где преобладают какао и масличная пальма, институциональные субъекты хотят получить как масличную пальму, так и какао, при этом те, кто из района Акьеманса, где преобладает какао, ссылаются на частый доход от урожая масличной пальмы в течение года.Институциональные субъекты со стороны какао больше обеспокоены будущей продовольственной безопасностью, чем со стороны масличной пальмы, и отводят под продовольственные культуры большую площадь (20%), чем со стороны масличной пальмы (10%). Последние утверждают, что потребности в продовольствии можно удовлетворить за счет продуктов с рынка Каде и циклов посадки деревьев, во время которых продовольственные культуры пересаживают с культурами деревьев в первые годы посадки. В обоих районах лесной заповедник остается практически нетронутым, но в желаемом будущем района Акьеманса, где преобладает какао, северная часть лесного заповедника будет принесена в жертву экспериментальным каучуковым деревьям в ожидании новых экономических возможностей.Вместо этого новые участки леса создаются на территории вне заповедника, чтобы удовлетворить потребность в древесине и других продовольственных услугах. Добыча полезных ископаемых (1%) ведется только вдоль реки в юго-западном углу желаемого институциональными субъектами ландшафта в районе Акеманса, но больше не в районе Кваебирем из-за опасений загрязнения воды и деградации сельскохозяйственных угодий. В то время как населенные пункты и застроенные территории охватывают сходные территории в желаемых институциональными субъектами ландшафтах по обе стороны ландшафта (25%), увеличение которых они считают неизбежным из-за роста населения и потребностей в инфраструктуре для экономического развития, они сгруппированы повсюду. желаемый ландшафт в районе с преобладанием какао и разрозненные жилища в желаемом будущем институциональных акторов в районе с преобладанием масличных пальм.Институциональные игроки на стороне какао предпочитают, чтобы содержание воды увеличилось до 4% из-за ее значимости для сельского хозяйства и благополучия человека. Сторонники масличной пальмы считают воду неотъемлемой частью леса и, следовательно, не наносят ее на карту отдельно.

    С точки зрения конфигурации институциональные акторы из обеих областей предпочитают ландшафты в среднем диапазоне континуума интеграции-сегрегации, в отличие от фермеров в тех же областях. Показатель сегрегации 0,238 в районах с преобладанием какао намного ниже, чем средний показатель среди фермеров (0,238).531), в то время как показатель 0,31 в районе с преобладанием масличной пальмы несколько выше, чем средний показатель среди фермеров (0,280). В то время как степень сегрегации равномерно распределяется по району Кваэбирем, где преобладает масличная пальма, желаемое будущее района Акеманса, где преобладает какао, демонстрирует более сложную картину. Восточная сторона желаемого ландшафта в Акьемансе, где преобладают масличные пальмы и скопления поселений, гораздо более обособлена, чем мозаичный ландшафт на западе, где чередуются какао, продовольственные культуры, леса и немного масличных пальм.

    Шаг 5. Разговор: Как достичь желаемого ландшафта (прошлый анализ)

    « Достижение желаемого будущего — это не разовый проект, а процесс, включающий несколько этапов с петлями обратной связи. Требуется включение нескольких субъектов ландшафта »(Фермеры из Каде в ландшафте Акьеманса-Кваэбирем)

    В этом разделе представлены взгляды ландшафтных деятелей на то, как добиться желаемого будущего ландшафта, на основе сводных результатов шести семинаров.Все участники осознают, что преобразование ландшафта в желаемое будущее — это процесс, включающий несколько этапов с петлями обратной связи и участием множества ландшафтных акторов.

    Этап 1: разъяснительная работа

    Участники считали, что совместное построение пространственных сценариев следует применять более широко, чтобы улучшить общее понимание динамики и проблем ландшафта, а также добиться согласия заинтересованных сторон на изменение вредных практик. Они считали, что обсуждение будущего ландшафта по сценарию BAU позволяет заинтересованным сторонам осознать последствия своих действий (например,г., сплошные рубки и чрезмерное применение агрохимикатов). Повышение осведомленности должно осуществляться на разных уровнях и с различными группами заинтересованных сторон, такими как молодежь в школах, фермеры, частный сектор, традиционные власти и государственные служащие. Участники предположили, что такими процессами должны управлять исследователи и ученые при поддержке местных властей, включая традиционные власти.

    Этап 2: участие актеров в планировании

    Для достижения желаемых будущих ландшафтов требуется инклюзивный процесс планирования, в котором карты представляются представителям различных групп заинтересованных сторон для обсуждения компромиссов, компромиссов и компенсации.Согласованные результаты этих встреч должны привести к внесению поправок в карты, которые должны быть повторно представлены для проверки и внесения вклада в общие собрания с более широким кругом заинтересованных сторон. Ключом к успешной реализации процесса является включение и лидерство традиционных властей в качестве владельцев земель; собраний как связующих звеньев между жителями ландшафта, традиционными властями и местными органами власти; и Окружной ассамблеи, представляющей установленное законом правительство. Этот процесс должен быть лишен обычного недоверия между правительством и местными вождями.Полученное в результате видение ландшафта должно быть переведено в надлежащие планы землепользования и развития, которые должны быть задокументированы в окружной ассамблее и обнародованы с участием лиц, назначенных в качестве посредников.

    Этап 3: разработка политики и законов

    Этот этап включает формулирование политики на основе согласованного желаемого будущего ландшафта участников. Эта политика должна быть подкреплена законами и положениями, определяющими права и обязанности и санкции за несоблюдение, и отражать традиции или обычаи, регулирующие ландшафтные ресурсы, такие как лес и вода.Политика и поддерживающие законы должны быть обнародованы через Национальную комиссию по гражданскому воспитанию в рамках совместных образовательных усилий с церквями, школами и традиционными лидерами. Существующая сельскохозяйственная политика, отдающая предпочтение какао и масличной пальме, а не продовольственным культурам, должна быть пересмотрена, чтобы поощрять производство продовольственных культур. Политика в отношении лесов должна уважать права фермеров на древесные деревья на своих фермах. Преемственность политики после избирательных циклов была сочтена важной. Учитывая предложенные в планах изменения в масштабах всего ландшафта, после их реализации их следует проводить до конца, чтобы предотвратить дальнейшую деградацию ландшафта.Правоохранительные органы считались решающими для достижения желаемого ландшафта с применением санкций независимо от лица, нарушившего закон. Актеры, однако, считают, что законы будут соблюдаться, если они будут разрабатываться по принципу «снизу вверх».

    Этап 4: реализация

    Фактическая реализация ландшафтных планов будет включать создание совместного межведомственного координационного совета с участием представителей традиционных органов власти, представителей сообщества, Комиссии по лесному хозяйству, сельскохозяйственных департаментов и сил безопасности (полиции и судебных органов). .Мандат этой группы будет заключаться в надзоре за демаркацией земель и распределением землепользования. Предоставление саженцев деревьев для восстановления лесов, соблюдение запретов на добычу полезных ископаемых и фрезерование бензопилами, а также рекультивация участков добычи считаются критически важными. Фермеры более четко, чем институциональные субъекты, решали вопросы компенсации фермерам в случае переселения или изменения землепользования.

    Этап 5: мониторинг, оценка и корректировка

    На каждом этапе следует отслеживать прогресс и обратную связь, что приводит к адаптации планов и процесса реализации, где это необходимо.

    Барьеры

    Пейзажисты признали следующие возможные препятствия для реализации желаемых ими пейзажей:

    • Затраты на реализацию, связанные с технологической логистикой и компенсацией фермерам и другим лицам, которым необходимо переехать в другие места.

    • Отсутствие политической воли для передачи полномочий жителям ландшафта и отсутствие преемственности, особенно после смены правительства.

    • Продолжающийся рост населения из-за иммиграции и неконтролируемой рождаемости, что приводит к увеличению спроса на землю для производства и поселения.

    • Перекрывающиеся системы землевладения могут привести к путанице и конфликтам при реализации ландшафтного подхода. Это уже происходит, когда вожди выделяют землю для использования, отличного от запланированного местными органами власти.

  • LEAVE A REPLY

    Ваш адрес email не будет опубликован.